Глава 3. Современные вспомогательные вещества в производстве Таблеток

Использование высокомолекулярных соединений для совершенствования таблеток и оптимизации технологического.

В современных условиях конкурентоспособность лекарственных препаратов определяется не только направлением их действия, актуальностью, но и уровнем качества, соотношением качество-цена. В создании условий для производства конкурентоспособных твердых дозированных лекарственных форм, в частности, таблеток, существенное значение имеет научно обоснованный подбор качественных вспомогательные веществ. В разработке и совершенствовании производства современных твердых дозированных лекарственных форм ведущую роль играют высокомолекулярные соединения, позволяющие создавать лекарственные препараты с прогнозируемыми биофармацевтичсскими и технологическими параметрами. В отечественном фармацевтическом производстве все более широко начинает внедряться новое поколение высокомолекулярных вспомогательных веществ, выпускаемых зарубежными фирмами. Широкий спектр новых синтетических полимеров, создающих условия для контролируемого высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы, позволяет создавать оптимальные условия для реализации активности лекарственных веществ различной химической структуры и направления действия. Внедрение в практику супердезинтеграторов дает возможность существенно улучшить биодоступность плохо растворимых лекарственных веществ и сохранить высокий уровень качества, твердости, прочности таблеток. Использование новых, универсальных высокомолекулярных вспомогательных веществ, сочетающих несколько функций, создаст предпосылки для оптимизации технологического процесса. Таким образом, расширение ассортимента вспомогательных средств за счет нового поколения высокомолекулярных соединений создает новые возможности для совершенствования процесса таблетирования и качества таблеток[2].

Отечественный фармацевтический рынок характеризуется в настоящее время высокой насыщенностью и большой долей аналогов, дженериков. В этих условиях конкурентоспособность лекарственного препарата определяется не только его актуальностью, востребованностью, но и уровнем качества, а также соотношением качества и цены.

Все параметры качества лекарственного средства в той или иной степени зависят от используемых вспомогательных веществ, поэтому их оптимальному подбору уделяется все большее внимание.

Состав используемых вспомогательных веществ существенно влияет также на условия проведения технологического процесса, структурно-механические показатели и потребительские свойства готового продукта, а следовательно, -- на его стоимость.

В настоящее время имеется большой ассортимент (около 6000 наименований) вспомогательных веществ, используемых в производстве твердых дозированных лекарственных форм, в частности, таблеток. В зависимости от физико-химических свойств действующих (лекарственных) веществ, метода их получения, рекомендуемых дозировок и целого ряда других факторов, применяют вспомогательные вещества, играющие различную роль: наполнителей (разбавители), разрыхлителей (дезинтегранты), антифрикционных (скользящие, смазывающие) средств, корректоров вкуса, регуляторов динамики высвобождения действующего вещества, красителей и ряд других. Однако четкого разделения вспомогательных веществ по их роли в лекарственной форме нет. Одно и то же вещество, в зависимости от способа его применения, может использоваться с разными целями.

В качестве наполнителей (применяют для получения таблеток с дозировкой действующего вещества до 10 мг) наиболее часто используют картофельный крахмал, вводимый внутрь гранулята, а также сахарозу, лактозу, глюкозу, магния карбонат, кальция карбонат, мочевину, маннит и другие.

Разрыхляющие субстанции вводятся в таблетки с целью улучшения их распадаемости в желудочно-кишечном тракте, что необходимо для высвобождения и последующего всасывания действующего вещества. В качестве разрыхлителей используются вещества различной химической природы: картофельный крахмал, применяемый на стадии опудривания таблетной массы, а также метилцеллюлоза, натрий карбоксимстил-целлюлоза, кислота альгиновая и ее натриевые соли, амилопектин (улучшает распадаемость за счет набухания), твины (улучшают смачиваемость частиц), смесь лимонной или винной кислоты с натрия гидрокарбонатом (разрушает таблетку в водной среде за счет газообразования). Дезинтегранты обычно подбираются индивидуально, так как одно и то же вещество способно улучшать растворимость одних лекарственных средств и затруднять -- других.

С целью улучшения текучести, повышения точности дозирования порошкообразного материала, обеспечения необходимых технологических свойств грану-лята и таблеток используются связывающие вещества, увлажнители: вода, этанол, сахарный сироп различной концентрации, 5-10% раствор крахмального клейстера, 5-20 % растворы поливинилпирролидона. 1-10% растворы желатина и гуммиарабика, 1 --2 % водные растворы метилцеллюлозы и оксипропилметилцеллюлозы, 4 - 8 % спиртовые растворы этилцеллюлозы, гели альгиновой кислоты, альгинаты и другие. Их состав и количественное соотношение подбираются индивидуально в каждом конкретном случае[13].

Антифрикционные (уменьшающие трение) вещества увеличивают сыпучесть гранулята, предотвращают прилипание таблетируемой массы к рабочим частям, облегчают выталкивание таблетки из матрицы. Их подразделяют на 3 подгруппы: 1 -- скользящие (крахмал, тальк, каолин, аэросил, обезжиренный молочный порошок, полиэтиленоксид-4000); II -- смазывающие (стеариновая кислота и ее соли, вазелиновое масло, твин, полиэтилсноксид-400, кремнийуглероды); 111 -- вещества, препятствующие прилипанию (тальк, крахмал, кислота стеариновая, ее кальциевая и натриевая соли).

Красители и пигменты в производстве твердых дозированных лекарственных форм, в том числе таблеток, используются с целью улучшения товарного вида готового продукта, а также в качестве маркеров, указывающих на особые свойства данного препарата: его принадлежность к определенной фармакотерапевтической группе (снотворные, наркотические средства); высокий уровень токсичности (ядовитые) и другие. Из отечественных фармацевтических красителей используются индигокармин (синий); тропеолин 0 (желтый); кислотный красный 2С (красный); диоксид титана (белый) и другие. В Харьковском научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте (ХНИХ-ФИ) созданы новые красящие материалы (церулезум, руберозум, флаварозум, оранжерозум), которые можно использовать в производстве дражированных таблеток. Исследуется возможность применения новых природных красителей, в частности, хлорофилла и каротиноидов. За рубежом для окрашивания твердых дозированных лекарственных форм используют красящие вещества, относимые к группе пигментов.

Важная роль вспомогательных веществ в реализации потенциальной активности действующего вещества лекарственной формы, а также в технологическом процессе обусловливают ряд предъявляемых к ним требований. Они должны обладать необходимой химической чистотой, стабильностью физических показателей, фармакологической индифферентностью. В совокупности они должны обеспечивать оптимальность технологического процесса, иметь достаточную производственную базу, доступную стоимость.

Значительное количество используемых в настоящее время отечественной фармацевтической промышленностью вспомогательных веществ включено в Государственный реестр лекарственных средств; на эти вещества оформлены фармакопейные статьи, регламентирующие их качество[9].

При разработке таблетированных лекарственных форм, подборе вспомогательных веществ, большое значение имеет использование накопленного опыта их применения и экспериментального изучения. Анализ данных, приведенных в публикациях последних лет, свидетельствует о том, что многие вещества, считавшиеся ранее индифферентными, не вполне соответствуют такой характеристике. Так, было установлено, что лактоза, считавшаяся долгое время одним из наиболее индифферентных разбавителей, может активно влиять на фармакокинетику и активность некоторых лекарственных веществ. В результате комплексообразования она снижает терапевтический эффект изониазида. В присутствии лактозы увеличивается скорость всасывания тестостерона, а также высвобождение фенобарбитала из твердых дозированных лекарственных форм. Лактоза, а также сахароза и глюкоза, существенно снижают всасывание кофеина из желудочно-кишечного тракта. Такие вещества основного характера, как карбонат магния, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы снижают устойчивость солей алкалоидов в таблетках.

Многие лекарственные вещества в присутствии определенных вспомогательных компонентов становятся неустойчивыми и претерпевают химические изменения. А. И. Тенцова установила, что резобция фторацизина из таблеток, содержащих лактозу и сахарозу, на 15 - 20 % ниже, чем из таблеток, содержащих кристаллическую целлюлозу и кальция фосфат двухзамещенный. Тальк в больших количествах может вызывать раздражение слизистой оболочки желудка и образование гранулем.

Таким образом, вспомогательные компоненты не являются пассивной составляющей лекарственной формы. Препараты, содержащие одну и ту же действующую субстанцию, но разный состав вспомогательных веществ, могут различаться по эффективности и другим характеристикам.

Особое значение имеет научно обоснованный подбор вспомогательных веществ для создания пероральных лекарственных форм препаратов, действие которых может осуществляться только в определенных, специально создаваемых с помощью вспомогательных веществ, условиях. Это, в частности, относится к препаратам, активная субстанция которых разрушается в кислой среде желудка, а также лекарственным формам пролонгированного действия, требующим определенного, строго дозированного выхода активного начала из лекарственной формы, и ряду других. В лекарственных формах такого рода вспомогательные вещества фактически являются неотъемлемой частью препарата.

Многообразие химической структуры, физико-химических свойств, направленности действия и фармакокинетического поведения лекарственных веществ, а также производственно-экономические и коммерческие задачи обусловливают необходимость постоянного поиска новых соединений для разработки и совершенствования лекарственных форм.