1. Литературный обзор
1.1 Сведения об объекте исследования
Полное обеспечение населения медикаментами отечественного производства является одним из основных приоритетов социально-экономической политики правительства Республики Казахстан и действующей государственной программы импортозамещения. Успешное решение этой задачи тесно связано с освоением природных богатств страны для развития отечественного фармацевтического производства. В Казахстане до настоящего времени спрос здравоохранения на лекарственные препараты почти на 90-94 % покрывается за счет импорта. В то же время обширный источник получения лекарственных средств - дикорастущая флора Казахстана, включающая в себя свыше 5 тысяч видов, используется всего на 2%, в мировой практике этот показатель достигает 40%.
Для решения указанной глобальной государственной проблемы необходимо осуществлять отбор наиболее перспективных растений с учетом их биоактивности, сырьевых ресурсов на территории Казахстана, условий культивирования, целесообразности заготовки, степени сложности технологических процессов получения фитопрепаратов на их основе, исходя из экономических и экологических расчетов.
Одним из лекарственных растений, отвечающих приведенным выше требованиям, является кермек (Limonium Mill) семейства свинчатковых (Plumbagenaceae).
Кермек (Limonium P. Miller) - крупный род, охватывающий около 300 видов, распространенных в странах Средиземноморья и Западной Азии.
Это многолетние травы, реже полукустарники. На территории СНГ описаны около 35 видов кермека. Обычно он распространен на засоленных почвах и сухих горных склонах, главным образом на юго-востоке Европейской части, Кавказе и в Средней Азии. В Казахстане насчитывается 19 видов кермека, из них 3 являются эндемиками [6-12].
В Казахстане наиболее продуктивными считаются: Limonium gmelini (Willd.) Ktze. (кермек Гмелина) (до 25% таннидов, в среднем 18% на сухой вес корня), L. myrianthum (Schrenk) Ktze. (кермек тысячецветковый) (17-19%), L. otolepis (Schrenk) Ktze. (кермек ушастый) (6-12%).
Биологические особенности кермека заключаются в размножении, как семенами, так и вегетативным способом, быстром росте, высокой урожайности и легкой адаптации к окружающей среде. В связи с этим введение его в культуру может быть достаточно легким, а также экологически благоприятным, например, на засоленных землях (опыт Карагандинского ботанического сада, 1944-1946 и др.). [5].
Зарубежными учеными было проведено химическое исследование растений рода Limonium Mill, произрастающих в Китае, Египте, США, Франции и Англии [13-18].
На территории Казахстана промышленные запасы имеют два вида этого растения: L. gmelinii и L. myrianthum, которые были выявлены в результате проведения масштабных экспедиций под руководством В.А. Прянишникова (1932 г.), Н.В. Павлова (1937 г.), О.У. Лушпо (1953 г.), В.П. Михайловой (1968 г.) и уточнены М.К. Кукеновым (1994-1997 г.г.) и Р.А. Егеубаевой (2000-2002 г.г.). Установлено, что производственный запас этих двух видов в Алматинской, Жамбылской, Атырауской, Западно-Казахстанской, Семипалатинской и Восточно-Казахстанской областях на площади свыше 160 тыс. га превышает 54,4 тыс. тонн [3,7-9].
Таким образом, Кермек Гмелина является перспективным растением для создания лекарственных препаратов на его основе по ряду причин:
широкое распространение на территории республики, что обусловливает его промышленные запасы;
подходящий характер растения, связанный с его неприхотливостью, выносливостью, легкой адаптацией к окружающей среде, широкой экологической амплитудой, нормализующей содержание натриевых и кальциевых солей в почве;
целесообразность заготовки, как корней, так и надземной части растения для дальнейшего его использования;
простота, экономическая и экологическая выгодность технологии выделения из них субстанций.
Кермек Гмелина - дикорастущее многолетнее травянистое растение 30-80 см высотой (приложение А). Стебель - прямой, укороченный в верхней части, с двумя немногими, обычно парными ветвями с широкой щитковидной верхушечной метелкой. Корень толстый, плотно-деревянистый, узловатый, темно-бурый. Нерасщепленные части корней округлой формы, снаружи мелко- и гладко-, продольно-морщинистые, бурые, волокнистые с различными оттенками (сероватые, коричневатые, красноватые и т.п.). Листья-розетки многочисленные, зеленые или сизовато-зеленые, на изломах краснеющие, от продолговато-обратнояйцевидных до широкоэлептических. Цветоносы один или несколько, верхушечные или пазушные. Цветки в мелких, 1-3-4- цветковых колосьях-полузавитках, образующих почти щитковидные или пирамидальные соцветия. Колоски 4-5-6 мм длиной, чашечка 4-4,5 мм длиной, при основании и до половины по жилкам, иногда по двум внутренним жилкам густо и довольно длинно опущенная. Отгиб беловатый или бледно-фиолетовый, 5 реже 10 зубчатый. Лепестки сине-фиолетовые, редко белые. Семена удлиненно-яйцевидные, 2 мм длиной, 0,6 мм шириной, темно - пурпуро-коричневые. Цветет в июне-сентябре, плодоносит в августе-сентябре. Наряду с кермеком Гмелина встречаются другие виды, от которых он легко отличается по широкой щитковидной верхушечной метелке, а также по форме листьев и цветков (приложение А) [1-3,5-10].
Из корней и корневищ кермека Гмелина получают субстанцию "Лимонидин", которая зарегистрирована и рекомендована Министерством Здравоохранения РК к промышленному выпуску и применению в медицинской практике в качестве противовоспалительного и противовирусного лекарственного средства (Фармакопейная Статья РК 42-1259-08). Корни и корневища Кермека Гмелина введены в медицину и являются фармакопейным сырьем [10].
1.2 Показатели качества лекарственного растительного сырья
Лекарственные средства, в том числе лекарственное растительное сырье, применяемое в медицинской практике, должны отвечать всем современным требованиям безопасности для человека и быть эффективными для лечения различных заболеваний.
Для обеспечения высокого качества сырья необходимо правильно выбрать район и место его произрастания с учетом экологических и экономических факторов (растение должно иметь промышленные запасы, его заготовка должна быть оправдана с экономической точки зрения, а также занимать площадь, неиспользуемую для пастбищ и земледелия, а для культивируемых видов район культуры. Регламентируются сроки сбора сырья и его приемы, характер первичной его обработки, условия сушки, сортировки и упаковка.
Эти условия на каждый вид сырья описаны в единых для всех заготовителей нормативных документах "Инструкции по сбору и сушке лекарственного растительного сырья", которые имеют силу закона.
Условия, обеспечивающие качество лекарственного растительного сырья - это нормы, обеспечивающие определение подлинности, чистоты и доброкачественности сырья. Они регламентируются стандартом и определяются при проведении полного товароведческого анализа конкретного вида сырья [10,19-20].
О доброкачественности и подлинности сырья судят по макроскопии, микроскопии, влажности, зольности, количественного содержания действующих веществ, тяжелых металлов, радионуклидов, а также по данным микробиологической чистоты [10,19-20].
Макроскопия (внешние признаки) является важнейшим показателем подлинности и чистоты сырья. При описании данного показателя указывается состав сырья, т.е. чем представлено сырье (листья, стебель, корни и т.д.); характерные морфологические признаки цельного, резаного или порошкованного сырья, его запах и вкус (для не ядовитых видов), а также размеры.
Микроскопия. Данный показатель содержит диагностические признаки анатомического строения сырья (для некоторых видов приводится люминесцентная микроскопия), вид микропрепарата, на котором проводится исследование, и относится к важнейшему методу определения подлинности лекарственного сырья.
Идентификация сырья. В этом разделе приводятся качественные (идентификации химических веществ с помощью специфичных реагентов) реакции на действующие вещества, спектральные данные (ИК-, УФ-спектры), данные различных методов хроматографии (ТСХ, БХ, ГХ, ГЖХ, ВЭЖХ) с использованием при этом стандартных образцов, методики и условия выполнения эксперимента. Использование тех или иных методов анализа определяется достаточностью определения подлинности вида лекарственного растительного сырья.
Числовые показатели. В этот раздел включены специфические показатели и их нормы - для цельного, резаного или порошкованного сырья, которые являются стандартом для всех видов лекарственного растительного сырья и определяют его качество: содержание действующих или экстрактивных веществ, золы общей и золы, нерастворимой в 10 % растворе хлористоводородной кислоты, примесей и измельченности.
Степень измельчения. ЛРС измельчается до определенной степени в соответствии с частными статьями ГФ РК. Как правило, листья и трава измельчаются до 7 мм; стебли, корни, корневища, кора - в основном до 7 мм; плоды и семена - до 0,5 мм; цветки не измельчаются. Основное правило - измельчать сырье без остатка. Здесь подразумевается то, что нужно брать такое количество сырья и измельчать его, которое требуется для приготовления лекарственного препарата (ЛП), т.к. при последующем хранении измельченное сырье потеряет свои лечебные свойства.
Влажность - один из важнейших показателей доброкачественности ЛРС, влияющий как на состояние сырья, так и на содержание в нем действующих веществ. Под влажностью понимают потерю в массе сырья за счет удаления гигроскопической влаги и летучих веществ, которую определяют при высушивании сырья до постоянной массы.
Летучие вещества представлены преимущественно компонентами эфирных масел, а также некоторыми другими соединениями, которые при температуре определения (100-105°С) переходят в газообразное состояние и улетучиваются из ЛРС.
Зола - один из основных показателей доброкачественности ЛРС, под которым понимают несгораемый остаток минеральных веществ после сжигания навески ЛРС и последующего ее прокаливания до постоянной массы. Количество золы в растительном сырье колеблется в определенных пределах и зависит как от специфики самого сырья, так и способа его сбора и условий сушки. В золе чаще всего содержатся следующие элементы: К, Na, Mg, Са, Fe, С, Si, Р, реже и в меньшем количестве Сu, Mn, Al и др. Эти элементы находятся в золе в виде оксидов или солей угольной, фосфорной, серной и других кислот.
Зола бывает:
Зола общая - это сумма минеральных веществ, которые первоначально содержались в производящем растении, и минеральных веществ, которые попали в сырье из окружающей среды (пыль, песок, земля и т.д.).
Зола, нерастворимая в 10% растворе хлороводородной кислоты - это, как правило, кремния оксид, который образовался из минеральных веществ, свойственных как производящему растению, так и попавших в ЛРС из окружающей среды (пыль).
Зола сульфатная (сульфатные шлаки) - это показатель для определения примесей, включающих органические соединения металлов, нерастворимых в воде [10,19-20].
Также проводят определение степени зараженности сырья амбарными вредителями.
Исследования на наличие амбарных вредителей проводят в обязательном порядке при приемке лекарственного растительного сырья, а также ежегодно при хранении.
Сырье проверяют на наличие живых и мертвых вредителей невооруженным глазом или с помощью лупы при пяти-десятикратном увеличении при внешнем осмотре, а также при определении измельченности и содержания примесей.
Если были обнаружены вредители, то в специальной пробе устанавливают степень заражения. Для этого пробу сырья просеивают сквозь сито с диаметром отверстий 0,5 мм и в отсеве проверяют наличие клещей.
Различают 3 степени заражения клещами и другими амбарными вредителями в пересчете на 1 кг ЛРС.
При наличии клещей выделяют:
1 степень - до 20 клещей;
2 степень - больше 20, но они свободно передвигаются по сырью;
3 степень - больше 20, клещи образуют сплошные войлочные массы.
Возможность дальнейшего использования ЛРС, зараженного амбарными вредителями, определяется степенью зараженности и видом сырья.
Количественное определение. Приводится методика количественного определения основных действующих веществ в виде суммарного содержания (сумма веществ), в пересчете на какое-либо вещество, содержащееся в данном сырье [10-11, 20-21].
Кроме этого сырье должно пройти радионуклидный контроль и анализ на содержание тяжелых металлов, микробиологическую чистоту.
Лекарственные растения не относятся к основным источникам поступления ксенобиотиков (ксенобиотики - условная категория для обозначения чужеродных для живых организмов химических веществ, естественно не входящих в биотический круговорот) в организм человека. Однако необходимо учитывать специфику кумуляции в лекарственном растительном сырье, как отдельных радионуклидов, так и суммарную удельную активность, потому что некоторые лекарственные растения способны накапливать определенное количество радионуклидов, которые в последующем переходят в человеческий организм по экологической цепочке "почва - лекарственное растительное сырье - лекарственная форма - человек".
Радиоактивные изотопы, находящиеся в почве, как правило, переходят в корневые системы растений точно так же, как и стабильные изотопы тех же элементов. В случае сходства химических свойств стабильных и радиоактивных элементов они поступают в растение в исходных пропорциях.
Попадая из почвы в лекарственное растение, радиоактивные элементы в зависимости от своих химических свойств проникают в наземные части или задерживаются в корневой системе [22-31].
В настоящее время отечественная и зарубежная HТД не регламентирует требования по предельному содержанию радиоксенобиотиков в лекарственном растительном сырье. Отсутствие точно установленных закономерностей процесса перехода и накопления радионуклидов в лекарственном растительном сырье затрудняет разработку предельно допустимых уровней и ведение контроля за качеством продукции.
До недавнего времени систематические данные об уровнях радиоактивности и радионуклидном составе лекарственных растений и их сырья были представлены в единичных работах. Авария на Чернобыльской АЭС, случившаяся 26 апреля 1986 г., а также многолетние ядерные испытания на Семипалатинском полигоне явились причиной систематизации подобных сведений, нашедших свое отражение в концепции защиты населения и хозяйственной деятельности на территориях, подвергшихся радиоактивному загрязнению. В последнем случае лекарственные растения могут рассматриваться, с одной стороны, как биогенные индикаторы радиоэкологической обстановки территории, подвергшейся радиоактивному загрязнению в результате ядерных взрывов, а с другой стороны - как объекты эколого-гигиенического регламентирования, требующие несколько иного подхода по сравнению с нормированием пищевого и водного факторов.
Современные экологические условия приводят к накоплению в лекарственных растениях различных экотоксикантов. Экологические исследования лекарственных растений начались в 60-е годы прошлого века в Германии. Именно в них было установлено, что содержание токсичных веществ в лекарственном растительном сырье может достигать более высоких концентраций, чем в пищевых продуктах, что и послужило причиной изучения этой проблемы в разных странах.
В настоящее время тяжелые металлы обнаруживаются практически во всех элементах биосферы, а поступление их в организм человека может нанести вред здоровью. В окружающую среду большое количество токсичных металлов поступает вследствие сжигания угля и нефти, использования удобрений, а также со сточными водами. В растения тяжелые металлы поступают из почв и атмосферы в результате пылевого загрязнения. Из почвы поступают Cd, Cu, Zn, которые аккумулируются в тканях растений; Pb преимущественно оседает на поверхности листьев, цветков, плодов, в меньшей степени - стеблей.
В почвы тяжелые металлы могут поступать со сточными водами (Zn, Cr, Pb, Hg и в меньшей степени Cd). Тяжелые металлы обладают неодинаковой способностью к накоплению в растениях, например, легко поглощаются Cd, Zn, по сравнению с ними Cu поглощается в меньшей степени; Mn, Ni поглощаются слабо; труднодоступны растениям Fe и др. элементы. Поэтому проблема содержания тяжелых металлов в лекарственном растительном сырье привлекает внимание исследователей во всем мире [22-32].
Определение качества фитопрепаратов имеет свои особенности. Это обусловлено, прежде всего, тем, что химический состав таких препаратов, как правило, достаточно сложный, и активные компоненты зачастую неизвестны. Кроме того, многие из них нестабильны, а сырье имеет естественное происхождение и в химическом отношении непостоянно.
Например, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) имеет широкое применение в фитотерапии - в первую очередь благодаря своему успокаивающему и антидепрессантному действию. Содержит целый ряд веществ, которые содействуют его фармакологическому эффекту. При применении зверобоя или препаратов с его содержанием могут появиться признаки фитотоксичности, особенно при взаимодействии с другими лекарственными средствами (например, индинавир, дигоксин, теофилин, варфарин, циклоспорин, пароксети и т.д.) [26-27].
1.3 Биологически активные вещества лекарственных растений
Целебное действие лекарственных растений на животный организм объясняется присутствием в них различных биологически активных веществ. Растения вырабатывают огромное количество сложных химических соединений, не образующихся в животном организме. К настоящему времени накоплены сведения о биологической активности около 12 000 химических соединений с полностью или частично установленной структурой, относящихся к различным классам природных органических веществ.
В результате совокупности химических реакций в растениях накапливаются продукты первичного и вторичного метаболизма (метаболиты первичные и вторичные), которые обеспечивают его веществами для построения тела и энергией. Интенсивное развитие химии растительных веществ в последние три десятилетия, связанное с созданием высокоразрешающих аналитических инструментов, привело к значительному накоплению сведений о структуре химических соединений вторичного обмена и их биологической активности [33].
Веществами первичного биосинтеза являются белки, витамины, липиды, нуклеиновые кислоты, углеводы и ферменты.
В современной медицине продукты вторичного обмена применяются значительно шире и чаще, чем первичные метаболиты. Это связано нередко с очень ярким фармакологическим эффектом и множественным воздействием на различные системы и органы человека и животных. Синтезируются они на основе первичных соединений и могут накапливаться либо в свободном виде, либо в ходе реакций обмена подвергаются гликозилированию, т. е. связываются с каким-либо сахаром. Среди БАВ, синтезируемых на основе первичных соединений, известны такие обширные классы, как алкалоиды, изопреноиды, фенольные соединения и их производные.
Алкалоиды - азотсодержащие органические соединения основного характера, преимущественно растительного происхождения. Строение молекул алкалоидов весьма разнообразно и нередко довольно сложно. Азот, как правило, располагается в гетероциклах, но иногда находится в боковой цепи. Многие из алкалоидов обладают специфическим, часто уникальным физиологическим действием и широко используются в медицине. Некоторые алкалоиды - сильные яды (например, алкалоиды кураре) [34].
Антраценпроизводные - группа природных соединений желтой, оранжевой или красной окраски, в основе которых лежит структура антрацена. Они могут иметь различную степень окисленности среднего кольца (производные антрона, антранола и антрахинона) и структуру углеродного скелета (мономерные, димерные и конденсированные соединения). Большинство из них являются производными хризацина (1,8-дигидроксиантрахинона). Реже встречаются производные ализарина (1,2-дигидроксиантрахинона). В растениях производные антрацена могут находиться в свободном виде (агликоны) или в виде гликозидов (антрагликозиды) [33].
Гликозиды - широко распространенные природные соединения, распадающиеся под влиянием различных агентов (кислота, щелочь или фермент) на углеводную часть и агликон (генин) [35-36].
Изопреноиды - обширный класс природных соединений, рассматриваемых как продукт биогенного превращения изопрена. К ним относятся различные терпены, их производные - терпеноиды и стероиды. Некоторые изо-преноиды - структурные фрагменты антибиотиков, некоторых витаминов, алкалоидов и гормонов животных [37].
Кардиотонические гликозиды, или сердечные гликозиды, гетерозиды, агликоны которых являются стероидами, но отличаются от прочих стероидов наличием в молекуле вместо боковой цепи при С17 ненасыщенного лактонного кольца: пятичленного бутенолидного (карденолиды) или шестичленного кумалинового кольца (буфадиенолиды) [38].
Ксантоны - класс фенольных соединений, имеющих структуру дибензо-г-пирона. В качестве заместителей содержат в молекуле гидрокси-, метокси-, ацетокси-, метилендиокси- и др. радикалы. Известны соединения, содержащие пирановое кольцо. Некоторой особенностью ксантонов является распространение хлорсодержащих производных. Их находят в свободном виде и в составе О- и С-гликозидов. Из ксантоновых С-гликозидов наиболее известен мангиферин, который одним из первых введен в медицинскую практику.
Кумарины - природные соединения, в основе строения которых лежит 9,10-бензо-б-пирон. Их можно также рассматривать как производные орто-гидроксикоричной (о-кумаровой) кислоты. Они классифицируются на окси- и метоксипроизводные, фуро- и пиранокумарины, 3,4-бензокумарины и ку-местаны (куместролы).
Сапонины (сапонизиды) - гликозиды, обладающие гемолитической и поверхностной активностью (детергенты), а также токсичностью для холоднокровных. В зависимости от строения агликона (сапогенина) их делят на стероидные и тритерпеновые. Углеводная часть сапонинов может содержать от 1 до 11 моносахаридов. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-рамноза, L-арабиноза, D-галактуроновая и D-глюкуроновая кислоты [39].
Танниды (дубильные вещества) - высокомолекулярные соединения со средней молекулярной массой порядка 500-5000, иногда до 20 000, способные осаждать белки, алкалоиды и обладающие вяжущим вкусом. Танниды подразделяют на гидролизуемые, распадающиеся в условиях кислотного или энзиматического гидролиза на простейшие части (к ним относят галло-таннины, эллаготаннины и несахаридные эфиры карбоновых кислот), и конденсированные, не распадающиеся под действием кислот, а образующие при этом продукты конденсации - флобафены. Структурно они могут рассматриваться как производные флаван-3-олов (катехинов), флаван-3,4-диолов (лейкоантоцианидинов) и гидроксистильбенов [40-41].
Флавоноиды относят к группе соединений со структурой С6-С3-С6, и большинство из них представляют собой производные 2-фенилбензопирана (флавана) или 2-фенилбензо--пирона (флавона) [42].
1.4 Твердая лекарственная форма (таблетки)
Таблетки (Tabulettae, от лат. tabula - доска, tabela - дощечка, плитка) - дозированная лекарственная форма, получаемая прессованием лекарственных или смеси лекарственных и вспомогательных веществ, предназначенная для внутреннего, наружного, сублингвального, имплантационного или парентерального применения.
Таблетки, выпускаемые химико-фармацевтической промышленностью, составляют, примерно, 40% производства готовых лекарственных средств. Производство таблеток во всем мире ежегодно возрастает на 10-15%. По данным ВОЗ, такие темпы сохранятся до конца ХХ столетия [43-44].
Таблетки как лекарственная форма, получили широкое распространение во всем мире. В настоящее время таблетированные препараты составляют около 80% от общего объема готовых лекарственных средств. Положительные качества таблеток обеспечивают:
· должный уровень механизации на основных стадиях и операциях, обеспечивающий высокую производительность, чистоту и гигиеничность производства данных лекарственных форм;
· точность дозирования вводимых в таблетки лекарственных веществ;
· портативность таблеток, обеспечивающая удобство их отпуска, хранение и транспортировку;
· длительная сохранность лекарственных веществ в спрессованном состоянии;
· для веществ недостаточно устойчивых - возможность нанесения защитных оболочек;
· возможность маскировки неприятных органолептических свойств (вкус, запах, красящая способность), что достигается нанесением покрытий;
· сочетание лекарственных свойств, несовместимых по физико-химическим свойствам в других лекарственных формах;
· локализация действия лекарственного вещества в определенном отделе желудочно-кишечного тракта - путем нанесения оболочек, растворимых в кислой или щелочной среде;
· пролонгирование действия лекарственных веществ (путем нанесения определенных покрытий, использованием специальной технологии и состава таблеток-ядер);
· регулирование последовательного всасывания нескольких лекарственных веществ из таблетки в определенные промежутки времени (многослойные таблетки);
· предупреждение ошибок при отпуске и приеме лекарств - благодаря нанесению на поверхности таблеток соответствующих надписей.
Однако таблетки имеют и некоторые недостатки:
· действие лекарственных препаратов в таблетках развивается относительно медленно;
· таблетки невозможно ввести при рвоте и обморочном состоянии;
· при хранении таблетки могут цементироваться, при этом увеличивается время распадаемости;
· в состав таблеток могут входить вспомогательные вещества, не имеющие терапевтической ценности, а иногда вызывающие некоторые побочные явления (например, тальк раздражает слизистую оболочку желудка);
· отдельные лекарственные препараты (например, натрия или калия бромид) образуют в зоне растворения высококонцентрированные растворы, которые могут вызывать сильное раздражение слизистых оболочек, (этот недостаток устраняется путем растворения таблеток в определенном количестве воды);
· не все больные, особенно дети, могут свободно проглатывать таблетки.
Все таблетки состоят из действующего и вспомогательных веществ, которые характеризуются определенные свойствами и к которым предъявляют ряд требований.
1.4.1 Свойства порошкообразных лекарственных субстанций
Свойства исходных лекарственных веществ во многом предопределяют рациональный способ. В качестве исходных материалов применяют сыпучие вещества в виде порошкообразных (размер частиц 0,2 мм) или гранулированных (размер частиц от 0,2 до 3 мм) форм, которые имеют следующие свойства:
Физические - плотность, форма, размер и характер поверхности частиц, удельная поверхность частиц, силы адгезии (слипание на поверхности) и когезии (слипание частиц внутри тела), поверхностная активность, температура плавления и др.;
химические - растворимость, реакционная способность и др.;
технологические - объемная плотность, степень уплотнения, сыпучесть, влажность, фракционный состав, дисперсность, пористость, прессуемость и др.;
структурно-механические - пластичность, прочность, упругость, вязкость кристаллической решетки и др.
Эти свойства часто подразделяют на две большие группы: физико-химические и технологические.
Физико-химические свойства.
Форма и размер частиц. Порошкообразные лекарственные субстанции являются грубодисперсными системами и имеют частицы различных форм и размеров. Большинство из них является кристаллическими системами; аморфное состояние встречается реже. У многих лекарственных препаратов частицы анизодиаметрические (несимметричные, разноосные). Они могут быть удлиненной формы, когда длина значительно превышает поперечные размеры (палочки, иголки и т.п.), или пластинчатыми, когда длина и ширина значительно больше толщины (пластинки, чешуйки, таблички, листочки и т.п.). Меньшая часть порошкообразных веществ имеет частицы изодиаметрические (симметричные, равноосные) - это шаровидные образования, глыбки, многогранники и т.п.
Форма и размер частиц порошков зависят: у кристаллических веществ (химико-фармацевтические препараты) - от структуры кристаллической решетки и условий роста частиц в процессе кристаллизации, у измельченных растительных материалов - от анатомо-морфологических особенностей измельченных органов растений и типа измельчающей машины.
Размер частиц порошков определяют по их длине и ширине, которые измеряют с помощью микроскопа, снабженного микрометрической сеткой, при увеличении в 400 или 600 раз.
Форму частиц устанавливают по отношению средней длины частиц к средней ширине. При этом методе частицы условно подразделяются на три основные вида: удлиненные - отношение длины к ширине - более чем 3:1; пластинчатые - длина превышает ширину и толщину но не более чем в 3 раза; равноосные - имеют шарообразную, многогранную форму близкую к изодиаметрической. Существует 6 кристаллических систем: кубическая, гексагональная, тетрагональная, ромбическая, моноклиническая, триклиническая. Наибольшее количество среди кристаллических продуктов составляют вещества моноклинической системы ~40%, кубической ~10%, гексагональной ~7%, тетрагональной ~5%, ромбической ~28%, триклинической ~10%. Известно, что только вещества, принадлежащие к кубической системе, прессуются в таблетки непосредственно, т.е. прямым прессованием, без грануляции и вспомогательных веществ (натрия хлорид, калия бромид).
Обычно порошки, имеющие форму частиц в виде палочек, характеризуются мелкодисперсностью, хорошей уплотняемостью и достаточной пористостью (анальгин, норсульфазол, акрихин и др.).
Порошки с равноосной формой частиц - крупнодисперсные, с малой степенью уплотнения, малой пористостью (лактоза, гексаметилентетрамин, салол). Чем сложнее поверхность частиц порошка, тем больше сцепляемость и меньше сыпучесть, и наоборот.
Физические свойства порошков определяются удельной и контактной поверхностью и истинной плотностью.
Удельная поверхность - суммарная поверхность, которую занимает порошкообразное вещество, а контактная поверхность - поверхность, которая образуется при соприкосновении между собой частицами порошка.
Истинная плотность порошка определяется отношением массы препарата к его объему при нулевой пористости порошка. В качестве сравнения используют любую жидкость, смачивающую, но не растворяющую порошок. Определение проводят с помощью волюметра (пикнометра для порошкообразных твердых веществ). Истинную плотность с (кг/м3) порошка определяют по формуле:
где:
m - масса вещества, г;
сж - плотность жидкости, г/см3;
m1 - масса волюметра с веществом, г;
m2 - масса волюметра с жидкостью и веществом, г.
По коэффициенту контактного трения (f) косвенно судят об абразивности таблетируемых масс. Чем больше его значение, тем более стойким к износу должен быть пресс-инструмент таблеточных машин.
Химические свойства: наличие кристаллизационной воды, растворимость, смачиваемость и гигроскопичность.
Под смачиваемостью порошкообразных лекарственных веществ понимается их способность взаимодействовать с различными жидкостями (лиофильность) и прежде всего с водой (гидрофильность). На поверхности твердых частиц лекарственных субстанций содержится то или иное количество гидрофильных групп (-ОН, -СОН, -СООН и др.) или кислородных атомов, являющихся структурными элементами их кристаллической решетки, поэтому смачиваемость поверхности порошков имеет разную величину в зависимости от интенсивности взаимодействия межмолекулярных сил. Визуально склонность поверхности порошков к смачиванию водой проявляется: а) полным смачиванием - жидкость полностью растекается по поверхности порошка; б) частичным смачиванием - вода частично растекается на поверхности; в) полным несмачиванием - капля воды не растекается, сохраняя форму, близкую к сферической. Гидрофобные (не смачиваемые водой) вещества могут прекрасно смачиваться другими жидкостями - например, органическими растворителями.
Практическое значение смачиваемости заключается в том, что в таблетку, полученную прессованием хорошо смачиваемых водой веществ, легко проникает вода, что ускоряет распадаемость таблетки.
Гигроскопичность. Если упругость паров в воздухе больше, чем их упругость на поверхности твердых частиц, тогда порошкообразная масса, подготовленная к таблетированию, начнет поглощать пары из воздуха и расплываться в поглощенной воде. Кинетику влагопоглощения определяют весовым методом в нормальных (обычных) условиях, в экстремальных (эксикаторе над водой - 100% относительная влажность), или же в климатической камере.
Если субстанция сильно гигроскопична, это предопределяет применение вспомогательных веществ - влагостимуляторов.
Кристаллизационная вода. Молекулы кристаллизационной воды определяют механические (прочность, пластичность) и термические (отношение к температуре воздушной среды) свойства кристалла и оказывают существенное влияние на поведение кристалла под давлением. Явление "цементации" также тесно связано с наличием кристаллизационной воды в таблетируемых субстанциях.
Электрические свойства. Явление электризации порошкообразных лекарственных веществ при их обработке и прессовании дают основание сделать вывод, что при рассмотрении природы связи частиц в таблетках наряду с деформационными необходимо принимать во внимание также диэлектрические характеристики. При механическом воздействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы, содержащие полярные группы в своей структуре или в адсорбционной водной пленке. Для неполярных веществ образование поверхностных зарядов исключается.