1.2 Патогенез и класификация атЕросклероза

Атеросклеротические изменения обнаруживаются в артериях крупного и среднего калибра и поражают в первую очередь внутреннюю оболочку сосуда. Для этих поражений характерно прогрессирующее накопление липидов и утолщение фиброзно-перерожденной внутренней оболочки. В зависимости от проявлений, видимых невооруженным глазом, атеросклеротические поражения можно разделить на три типа:[20]

1) липидные пятна;

2)фиброзные бляшки;

3) сложные поражения;

было показано, что нарушение липоидного обмена является одним из ведущих факторов в развитии атеросклероза [21].

Микроскопическая картина всех этих изменений клеточных и соединительных структур весьма многообразна. Поражения сосуда могут не только вести к нарушению кровоснабжения того или иного органа вследствие сужения сосудистого просвета, но и служить причиной клинических проявлений тромбоза или ослабления артериальной стенки, связанного с развитием аневризмы. Некоторые отделы артериальной системы предрасположены к развитию атеросклероза в большей степени, чем другие [18]. Чаще всего атеросклеротические поражения локализуются в аорте и ее главных ветвях, в венозных артериях сердца и крупных артериях головного мозга. Как правило, атеросклеротические изменения в определенных артериях развиваются раньше. В других - позже, но обычно, прежде всего, в аорте, а затем в венозных и мозговых артериях.

Первым доказательством признака атеросклероза являются липидные пятна - для них характерно накопление липидов в интиме и клеточная пролиферация. Обычно эти изменения имеют местный характер и не приводят к значительному сужению просвета сосуда. В этот период болезни клинические проявления отсутствуют. Отсутствуют и клинические симптомы при развитии фиброзных бляшек или сложных поражений сосуда. По данным гистологического исследования, они состоят из липидного ядра, свободно лежащего в сосудистой стенке и выстланного со стороны просвета сосуда слоем фиброзно-мышечной ткани, которая иногда представляет собой утолщенную внутреннюю оболочку сосуда. К сложным поражениям относятся фиброзные бляшки в сочетании с различной степенью дистрофическими изменениями. Такими, как геморрагии в зоне поражения, пристеночный тромбоз, изъязвление или обызвествление.

В различных отделах артериальной сети липидные пятна появляются в разном возрасте. Прежде всего изменения возникают в аорте, где они могут обнаружены в раннем детском возрасте. В 10- летнем возрасте липидные пятна имеются в аорте любого ребенка, независимо от его расы, пола и условий окружающей среды. Площадь оптимальной поверхности аорты, занятой липидными пятнами, увеличивается с 10% в 10- летнем возрасте до 30% - 50% в возрасте 25 лет. Среди групп населения значительно различаются по частоте и распространенности поражений, вызванных атеросклерозом, в поздний период жизни. В раннем возрасте обнаруживается лишь незначительные различия по степени поражения аорты липидными пятнами.

В коронарных артериях липидные пятна впервые появляются в возрасте около 15 лет. Со временем площадь поражения артерий увеличивается. Площадь поражения коронарных артерий, занятая липидными пятнами в раннем возрасте, является более надежным прогностическим признаком клинически проявляющегося заболевания. В более поздний период жизни площадь поражения липидными пятнами аорты увеличивается. Частота и обширность поражения липидными пятнами артерий головного мозга (сонных, позвоночных и внутричерепных) такая. До 34- летнего возраста одинакова во всех возрастных группах. Но существенно различается по частоте и распространенности в возрасте старше 34 лет. Поверхность поражения липидными пятнами и бляшками больше в тех возрастных группах, где чаще встречаются цереброваскулярные заболевания. Липидные пятна появляются в разных мозговых сосудах, в неодинаковые сроки. Так, десятилетия после того, как поражаются сонные артерии [22].

Липидные пятна являются ранней стадией формирования бляшки. Кроме того, фиброзные бляшки развиваются не в тех отделах аорты, в которых в более раннем возрасте обнаруживаются липидные пятна. И этот факт был использован как доказательство отсутствия связи между липидными пятнами и фиброзными бляшками . Возражением против последнего аргумента служит развитие фиброзных бляшек, в коронарных экстракорональних артериях. В тех же отделах, в которых в раннем периоде жизни чаще всего располагаются липидные пятна.

- Начальные поражения.

Большинство исследователей в течение многих лет высказывали предположение, что к возникновению липидных отложений предрасполагают какие- то местные нарушения целостности артериальной стенки и изменения ее реактивности. Подобные местные повреждения и измененную реактивность часто называли «начальными поражениями». Основной вопрос сводится к тому, является ли отложение липидов вторичным по отношению к альтерации интимы артерий или, напротив, оно служит причиной этой альтерации. Предполагалось, что начальные поражения связаны с изменениями в количестве, в химической структуре. В типе или физических свойствах мукополисахаридов сосудистой стенки или отложение липидов способствовало местное нарушение активности ферментов.

Существует и другое мнение, что начальным поражением, приводящим в дальнейшем к развитию атеросклероза, является утолщение интимы за счет гипертрофии фиброзно- мышечных и эластичных элементов, которое наблюдается в некоторых отделах артериальной системы человека. Наиболее показательным примером этого являются коронарные артерии, в которых утолщение интимы начинается уже с момента рождения или даже предшествует ему и продолжается до 30- летнего возраста. Особенно отчетливо гипертрофия фиброзно-мышечных и эластичных элементов проявляется в проксимальных отделах, постепенно уменьшаясь в дистальных. Частота и обширность утолщения интимы коронарных артерий оказались сходными в различных возрастных группах населения, несмотря на то, что эти возрастные группы значительно различаются между собой по частоте и распространенности коронарной болезни сердца.

Таким образом, очевидно, что наличие и обширность утолщения интимы в коронарных сосудах еще не определяет, разовьются ли здесь в дальнейшем атеросклеротические бляшки. Утолщенные участки интимы, возможно, в большей степени подвержены отложению липидов, а поэтому - атеросклерозу, чем нормальная интима в условиях, когда возникают предпосылки к образованию липидных отложений. К другим участкам артериальной системы, где часто встречается утолщение интимы, относится брюшной отдел аорты, подвздошные, бедренные артерии, а также места разветвления крупных артерий, причем в каждом из этих участков артериальной системы. В более поздний период жизни обычно развиваются атеросклеротические бляшки.

Экспериментальные исследования показали, что при наличии гиперлипидемии содержание липидов в спонтанно возникших бляшках артериальной стенке выше, чем в прилегающих областях неповрежденной интимы той же артерии.

Липидные пятна были предметом многочисленных морфологических и биохимических исследований, проведенных на людях и на экспериментальных моделях. Экспериментальные исследования закономерно показывают, что создание гиперлипидемии ведет к возникновению липидных пятен (обычно в аорте), если уровень липидов сыворотки и время действия гиперлипидемии достаточные. По химическому составу липидные пятна человека сходные с экспериментально полученными у животных и состоят главным образом, из холестеринэстров. Исследования с применением холестерина, меченного радиоактивными изотопами показали, что почти весь холестерин, находящийся в области поражений, попадает туда из плазмы крови. Другие работы тех же авторов позволили установить, что в пораженной области присутствует белковый компонент плазмы - бета В - липопротеин. Эти наблюдения позволили прийти к выводу, что бета - липопротеин плазмы проникает из крови в интиму через эндотелий сосуда. Механизмы переноса беталипопротеина через эндотелий остаются неизвестными. Морфологические и биохимические исследования позволили получить некоторые данные о превращениях липидов в интиме артерии. Многочисленные исследователи показали наличие скоплений содержащих липиды ваколей в гладкомышечных клетках и высказали предположение, что «пенистые» клетки, обнаруживаемые в области атеросклеротических поражений, происходят из клеток гладкой мускулатуры. Тем не менее, имеются доводы в пользу того, что не все клетки в области поражения происходят из гладкомышечных элементов. Ряд авторов получили данные о наличии в зоне поражения одноядерных клеток, вероятно, происходящих из крови и являются источником образования пенистых клеток.

В настоящее время в ряде лабораторий гладкомышечные клетки выращивают in vitro и исследует их способность к накоплению липидов и продуцированию соединительной ткани. Вопрос о том, являются ли клеточные элементы гладкой мускулатуры основными в развитии атеросклеротических поражений [23].

Метаболизм артериальной стенки изучался как в интактной артерии, так и в области липидных пятен. Оказалось, что потребление кислорода артериальной стенке было значительно ниже, чем в печени или почках. Не изменяются с возрастом, тогда как в артериях, пораженных липидными пятнами, оно было выше. По мере старения или при наличии липидных пятен продуцирование аденозинтрифосфата (АТФ) становилось меньшим, чем можно было бы ожидать по уровню потребления кислорода, что позволяет думать о нарушении процессов окислительного фосфорилирования. Примерно 50% вырабатываемого АТФ происходит из глюкозы. Субстратом для выработки остального количества АТФ, повидимому, являются свободные жирные кислоты.

Утилизация глюкозы в артериях осуществляется в первую очередь путем гликолиза и превращения в молочную кислоту. Скорость синтеза фосфолипидов, жирных кислот и стеринов в артериях, пораженных липидными пятнами, выше, чем в неповрежденных артериях. По составу жирных кислот холестеринэстеры, полученные из липидных пятен. Существенно, отличаются от холестеринэстеров плазмы, что, возможно, отражает наличие процессов эстерификации в артериальной стенке попадающего туда из плазмы свободного холестерина. Существующие представления о метаболизме артериальной стенке отрывочны и не достаточны для того, чтобы исчерпывающе описать патогенез атеросклеротических поражений.

Обычно высказывается мнение, что липидные пятна относятся к обратимым поражениям.

- Фиброзная бляшка.

На основании доступной информации в настоящее время можно лишь предположительно судить о тех факторах, которые ведут к увеличению размеров фиброзной бляшки. Возможно, это те же факторы, которые вызывают начальные изменения. Предполагалось три различных механизма указанного процесса: накопление липидов, геморрагии и пристеночный тромбоз. Эти механизмы, скорее всего, действуют одновременно, не исключено также обнаружение и других факторов ведущих к росту бляшек.

- Накопление липидов:

Механизм этого процесса может быть аналогичным тому, который приводит к образованию липидных пятен. Некоторые исследователи полагают, что причиной перехода липидного пятна в фиброзную бляшку может быть некроз клеток, содержащих липиды, что ведет к их выходу во внеклеточную среду. Наличие липидов во внеклеточном пространстве стимулирует образование фиброзной соединительной ткани, являющейся вместе с экстрацеллюлярно расположенными липидами ядром фиброзной бляшки. Другие считают, что причину возможной васкуляризации фиброзной бляшки еще предстоит выяснить. Снабжающие бляшку кровеносные сосуды развиваются из сосудов адвентиции, а возможно, берут начало из просвета самой артерии.

Геморрагии обычно наблюдаются из сосудов основания фиброзной бляшки и могут быть причиной увеличения ее объема. Причины этих геморрагий неизвестны, возможны, они частично или полностью обусловлены воздействием некоторых предполагаемых факторов риска (артериальная гипертензия , гипоксия, курение, физическое напряжение ). Имеется также предположение о возможности кровоизлияний в бляшку, в результате трещин или разрывов ее фиброзной капсулы, что сопровождается проникновением крови в массу бляшки из просвета сосуда. Причины разрывов капсулы могут быть механическими (воздействие пульсовой волны давления на ригидный участок стенки сосуда). Возможной причиной геморрагий является также поражение мелких сосудов, расположенных в основании артеромы, что ведет к распространению поражений и деструкции тканей бляшки.

- Пристеночный тромбоз.

Несомненно, тромбоз является обычным увеличением бляшки, хотя причины образования пристеночных тромбов неизвестны. Трещины и разрывы могут вести к образованию тромба, нарушая гладкость эндотелиальной поверхности. Изменения гемодинамики, связанные с тем, что бляшка выступает в просвет сосуда, по-видимому, служат добавочным фактором тромбообразования.

Внезапное возникновение симптомов, связанных с острой обструкцией артерии, обычно является следствием тромбоза. Геморрагия в бляшку и ее разрыв, также могут вызывать эмболию атероматозным детритом. Ведущую к преходящим или постоянным изменениям тканей в бассейне пораженной артерии, т. е. инфаркту миокарда с последующим фиброзом. К переходящим нарушениям мозгового кровообращения или микроинфарктам головного мозга. Точная последовательность остро развивающихся в атероматозной бляшке процессов, ведущих к закупорке артерий и появлению клинических симптомов заболевания, неизвестна. Остается невыясненным и то какую роль играют факторы риска в этиологии остро возникающих в бляшке изменений, приводящих к клиническим проявлениям заболевания.

«Тяжесть» атеросклероза - общее понятие, включающее распространенность поражения, их характер и степень сужения просвета сосуда. Если данные, получаемые в различных центрах должны быть сопоставимы, необходимо располагать единообразным методом определения тяжести атеросклероза.

Важной проблемой остается и трудность прижизненной оценки степени атеросклеротического поражения у данного больного. В настоящее время установить тяжесть атеросклеротического поражения и быстроту его прогрессирования или обратного развития можно только с помощью инвазивных методов исследования. Таких, как коронарная ангиография. Необходима разработка безопасных, не связанных с применением хирургической техники методов в прижизненной оценки тяжести атеросклеротического поражения.

В настоящее время обнаружить на вскрытии наличие коллатериального кровообращения позволяет ангинографический метод. Нужно создать методы количественной оценки состояния коллатериального кровообращения, которые позволяли бы предсказать его адекватность. Не понятно до конца характер метаболизма в неизменных артериальных сосудах и в сосудах, пораженных атеросклеротическим процессом. Термин «метаболизм» в данном случае используется в самом широком смысле слова (употребление кислорода). Выработка энергии, образование окисленных субстратов, путь окислительных процессов, активность синтеза, проницаемость и изменения биохимической структуры. По-видимому, атеросклеротическое поражение - это реакция сосудистой стенки на повреждение; выяснение сущности этой реакции значительно облегчит понимание причин неодинаковой локализации поражения и чувствительности к нему разных сосудистых областей.

Такая информация могла бы послужить основной разработки профилактических и лечебных мероприятий.[ 24 ]

Нуждается в уточнении клеточная реакция стенки артерии в период формирования поражения. Необходимы дальнейшие исследования, направленные на выяснение происхождения клеток в области поражения и изучение метобализма, липидов в этих клетках, в соединительной ткани. Неясен механизм (механизмы) транспорта липидов из крови в артериальную стенку.

- Тромбоз.

Тромбоз тесно связан с патогенезом атеросклероза, он не только способствует развитию атеросклеротических поражений, но и является причиной большинства клинических проявлений заболевания. Так тромбоз коронарной артерии к возникновению острого инфаркта миокарда. Тромбы, наслаивающиеся на атеросклеротические измененные участки стенки артерий (например, аорты), могут быть источником эмболов, закупоривающих сосуды дистальных отделов артериальной системы, если бы удалось приостановить тромбатический процесс или ликвидировать его, можно было бы существенно снизить частоту ряда тяжелых осложнений атросклероза.

- Основные механизмы тромбообразования.

В возникновении тромбоза принимают участие три основных биологических механизма крови. Это, во-первых, коагуляция фибрина, во- вторых, склеивание и агрегация тромбоцитов, в-третьих, снижение фибринолиза.

Наиболее изученным из трех перечисленных механизмов тромбообразования, является коагуляция фибрина. Она складывается из ряда процессов ферментной активации белков - прокоагулянтов плазмы крови в присутствии тканевых и клеточных компонентов, а также кальция.

Большее значение в возникновении тромбоза имеют по-видимому, процессы склеивания и агрегации тромбоцитов. Тромбоциты могут в значительной мере способствовать увеличению количества и общей массы тромбов, расположенных в полостях сердца и артериях.

Важной частью биологических репаративных механизмов является фибрнонолиз, сущность которого состоит в том, что излишек фибрина может быть ликвидирован энзиматическим путем. В процессе фибринолиза, как и при образовании сгустка крови. Тканевые компоненты взаимодействуют с незначительным количеством белков плазмы, если фибронолиз ведет непосредственно к разрушению фибрина, организации тромба не возникает. Вместе с тем несостоятельность фибринолитической системы может ускорить прогрессирование атеросклероза. Попадание в циркулирующую кровь продуктов лизиса фибрина. Возможно, будет служить признаком наличия тромба.

Помимо трех указанных биологических систем, в развитии процесса тромбообразования значительную роль играют еще два фактора: 1) повреждение сосудистой стенки; 2) нарушения кровотока. Повреждение сосудистой стенки, в частности ее эндотелиального слоя. Вероятно, является моментом, включающим тромботического процесса. Неизменный эндотелий обладает важным свойством нетромбогенности, позволяющий крови сохранять присущее ей состояние независимо от скорости кровотока. В отличие от эндотелия подлежащие структуры сосудистой стенки тромбогенны. Это в частности, относится к базальной мембране, коллагеновым и, возможно, другим тканевым компонентам. Как интактным, так и патологически измененным. Повреждение эндотелия может привести к тому, что находяйщиеся в фиброзной бляшке коллагеновые волокна или накопившиеся в ней липиды, приходят в непосредственное соприкосновение с кровью, следствием чего является образования тромба.

- Тромбоз и генез атеросклеротических поражений.

Полагают, что тромбоз играет патогенетическую роль во всех стадиях развития атеросклероза.

Данные о связи тромбоза с липидными пятнами отрывочны, предполагалось, что микротромбы, состоящие из тромбоцитов, могут способствовать образованию липидных пятен двумя основными путями. Во- первых, активровные тромбоциты освобождают большое количество клеточных компонентов и ферментов, которые могут непосредственно вести к повреждению сосудистой стенки.

Возникающее в связи с этим повышением проницаемости эндотелия, возможно, служит начальным моментом в образовании липидного пятна. Во - вторых, тромбоциты содержат большое количество липидов. Когда возникает агрегация тромбоцитов и они попадают в субэндотелиальные слои, тромбоциты подвергаются фагоцитозу. Вследствие, чего образуются пенистые клетки. Кроме того, было установлено (с помощью меченых) антифибриновых антител и электронной микроскопии, что в липидных пятнах содержится фибрии, хотя обычно он остается незамеченным.

Одной из основных теорий развития роста фиброзной бляшки является гипотеза инкрустации. Часто фиброзные бляшки имеют мозаичные, что наводит на мысль о наличии большого количества тромбов, в дальнейшем подвергшихся организации. Тромботические осложнения атеросклероза, несомненно, служат одним из основных факторов патогенеза, этого заболевания и часто приводят к катастрофическим последствиям.