Пренатальная патология

ПОНЯТИЕ О ПЕРИОДИЗАЦИИ И ЗАКОНОМЕРНОСТЯХ ПРОГЕНЕЗА И КИМАТОГЕНЕЗА

В понятие «пренатальная (синоним: антенатальная) патология» включают- ся все патологические процессы и состояния человеческого зародыша, начиная с оплодотворения и кончая рождением ребенка. Пренатальный период челове- ка исчисляется длительностью беременности — 280 днями, или 40 нед, по ис- течении которых наступают роды.

Учение о внутриутробной патологии (уродствах и пороках развития) возникло очень давно. В арабской медицине XI, XII и XIII веков имелись уже подробные описания различных вро- жденных пороков. Амбруаз Паре (1510—1590) написал о них специальную книгу. Однако науч- ное изучение этого вопроса началось в начале XX века (Швальбе). При этом большинство иссле- дователей считали, что основное значение в развитии врожденных пороков у человека имеет наследственность. Большое значение для понимания влияния факторов внешней среды на фор- мирование пороков развития имело открытие австралийского офтальмолога Грегга, который в 1951 г. опубликовал свои данные о значении вируса краснухи (рубеолы) в возникновении мно- жественных врожденных пороков развития у человека. Он показал, что при заболевании матери

513

краснухой в первую треть беременности у 12 % детей развиваются врожденные пороки и в 7,2 % отмечается мертворожденность, во вторую треть беременности — 3,8 и 4,6 % соответственно, в последнюю треть беременности пороков развития у плода не возникает, а мертворожденность имеет место в 1,7 % случаев. С этого момента сформировалось учение о возможности проявле- ния пороков развития у человека, обусловленных воздействием экзогенных факторов, и под- твердились данные об основном значении времени воздействия этих факторов на развивающий- ся зародыш.

В настоящее время пренатальная патология человека выросла в проблему, имеющую не меньшее значение в медицине, чем проблема сердечно-сосу- дистых заболеваний, опухолей и психических болезней.

Все развитие, начиная от созревания половой клетки (гаметы) до рождения зрелого плода, делят на два периода — период прогенеза и период киматоге- неза (от греч. kyema — зародыш) (рис. 370). Периоду прогенеза соответ- ствует созревание гамет (яйцеклетки и сперматозоида) до оплодотворения. В этот период возможно возникновение патологии гамет— гамето- п а т и и. В зависимости от того, в каких структурах наследственного аппарата гаметы произошла мутация, различают генные, хромосомные и геномные му- тации. Наследственные болезни, в том числе и пороки развития, могут быть следствием мутаций гамет родителей ребенка (спонтанные мутации) или его отдаленных предков (унаследованные мутации).

Период киматогенеза исчисляется с момента оплодотворения и образования зиготы до родов и делится на три периода. Первый период — бластогенез — продолжается с момента оплодотворения до 15-го дня бере- менности, когда идет дробление яйца, заканчивающееся выделением эмбрио-

514

и трофобласта. Второй период — эмбриогенез — охватывает отрезок вре- мени с 16-го по 75-й день беременности, когда осуществляется основной органо- генез и образуются амнион и хорион. Третий период — фетогенез — продол- жается с 76-го по 280-й лень, когда идут дифференцировка и созревание тка- ней плода, а также образование плаценты, заканчивающиеся рождением плода. Период фетогенеза делят на ранний фетальный (с 76-го по 180-й день), к концу которого незрелый плод приобретает жизнеспособность, и п о - зднийфетальный(с 181-го по 280-й день), когда завершается созревание плода с одновременным старением плаценты. С периодом киматогенеза со- впадает киматопатия. Соответственно периодам киматогенеза разли- чают :бластопатию, эмбриопатию, раннююипозднюю фето- п ати и.

Этиология. После открытия рубеолярной эмбриопатии расширились пред- ставления о влиянии экзогенных факторов, приводящем к киматопатиям. Это нашло свое подтверждение в многочисленных экспериментальных исследова- ниях.

По современным' данным, 20 % пороков развития (основная патология пе- риода киматогенеза) связано с генными мутациями, 10%—с хромо- сомными аберрациями, 1О % — с влиянием экзогенных факто- ров, 60 %— с невыясненной этиологией. Полагают, что в патологии человека часто имеет место комбинация наследственных и экзогенных факторов, когда влияние экзогенных факторов оказывается лишь провоцирующим.

К экзогенным факторам, способным вызывать киматопатии у че- ловека, относятся вирусы и некоторые другие микроорганизмы, а именно ви- русы краснухи, кори, ветряной оспы herpes simplex, инфекционного монону- клеоза, эпидемического паротита и гепатита, полиомиелита и гриппа, а также микоплазма, листерелла, трепонема, токсоплазма, реже микооактерия тубер- кулеза и др. Кроме инфекционных агентов, киматопатии могут быть обусло- влены влиянием лучевой энергии (у-лучи), ионизирующей радиа- ции, некоторыми лекарственными препаратами — талидомидом, гидантоином, цитостатическими средствами, гормонами, витаминами (в част- ности, витамином D), хинином и др., алкоголем, гипоксией различно- го генеза, эндокринными заболеваниями матери — сахарным диа- бетом, тиреотоксическим зобом. Употребление во время беременности алкоголя приводит к развитию алкогольной эмбриофетопатии, ха- рактеризующейся общей гипоплазией, умеренной недоношенностью, микроце- фалией, сочетающейся с птозом век, эпикантом, микрогенией. Реже встре- чаются врожденные пороки сердца.

В настоящее время в связи с новыми методами лечения получили особое значение диабетические и тиреотоксические фето- и эмбриопатии. До лечения инсулином у женщин, страдающих сахарным диабетом, беременность наблю- далась редко. В настоящее время способность к деторождению у этих женщин такая же, как и у здоровых. Однако у детей, матери которых больны са- харным диабетом, пороки развития отмечаются чаще. К так называемой диабетической эмбриопатии относятся пороки развития скелета, сердечно-сосудистой, центральной нервной и мочеполовой систем. Диабе- тическая фетопатия проявляется в виде недоношенности или рождения гигантского плода кушингоидного вида. При повышенной и пониженной функциях щитовидной железы наблюдается склонность к абортам и выкиды- шам. Среди пороков развития при тиреотоксикозах преобладают анэнцефа- лия, пороки сердца, гипотиреозы с умственной отсталостью — так называемые тиреотоксические эмбриофетопатии.

Патогенез. Механизм развития киматопатии изучен пока недостаточно, так как методов изучения киматопатии в динамике мало. Кроме того, приходится

515

иметь дело с двумя биологическими объектами — матерью и зародышем, на- ходящимися в сложных взаимоотношениях.

Первая закономерность, характерная для патологии внутриутроб- ного периода при любом патогенном воздействии, — обязательное искажение нормального хода развития зародыша. Поэтому для понимания патогенеза пренатальной патологии большое значение имеет изучение реактивности за- родыша в разные периоды киматогенеза, так как основной жизненной функ- цией зародыша является беспрерывно идущий процесс морфогенеза. На про- цессах формообразования в первую очередь и сказывается влияние пато- генных факторов.

Нарушение хода морфогенеза называется дизонтогенезом. Однако в разные периоды киматогенеза расстройства дизонтогенеза возникают на разных уровнях — от грубых нарушений развития зародыша, несовместимых с жизнью на ранних его этапах, до нарушения тонких ультраструктур клеток и тканей на поздних этапах. По мере созревания зародыша у него постепенно развивается способность реагировать на различные патогенные влияния не только нарушением морфогенеза, но и развитием других патологических про- цессов — альтерации тканей, воспаления, иммуноморфологических и компен- саторно-приспособительных сдвигов, полной и неполной регенерации тканей.

Второй закономерностью, характерной для патологии особенно поздних периодов киматогенеза, является сочетание нарушений морфогенеза с другими патологическими процессами, например пороков формирования сердца с гиперплазией мезенхимальных тканей, пороков формирования голов- ного мозга с наличием некрозов, кровоизлияний и др.

Третьей закономерностью, определяющей патогенез любого из периодов киматогенеза и имеющей большое значение в развитии того или иного патологического состояния зародыша, является время воздей- ствия на него патогенного агента.

Так, в период бластогенеза зародыш на любое воздействие отвечает нару- шением имплантации оплодотворенного яйца или развития эмбрио- и трофо- бласта в бластоцисте. В период эмбриогенеза, когда осуществляется основной морфогенез внутренних органов и частей тела зародыша, почти любое повре- ждение приводит к развитию того или иного врожденного порока или к гибе- ли эмбриона.

По данным советских эмбриологов П. Г. Светлова и А. П. Дыбана, пренатальная гибель за- родыша чаще наблюдается в определенные сроки его внутриутробной жизни. Для эмбриона млекопитающих и человека такими периодами особо высокой чувствительности к патогенным агентам являются имплантация оплодотворенного яйца в слизистую оболочку матки, что со- ответствует 14 дням внутриутробного развития, и плацентация — начало формирования пла- центы, что соответствует 3-6 нед внутриутробного развития. Эти два периода наибольшей чув- ствительности зародыша к воздействию повреждающих агентов получили название первого ивторогокритическихпериодов. Однако гибель эмбриона в большинстве случаев на- ступает не сразу после повреждения, а через некоторое время, так как сроки пренатальной смертности запаздывают по отношению к названным срокам критических периодов. Так, оказа- лось, что для первого критического периода наибольшая пренатальная смертность приходится на 4-ю неделю беременности, а для второго — на 8 —11-ю неделю. Такое запаздывание соответ- ствует клиническим наблюдениям, по которым преобладающая часть самопроизвольных абор- тов у женщин зарегистрирована именно в сроки от 4 до 10—11 нед беременности.

Оказалось, что различные тератогенные агенты могут привести кодномуитомужепорокуразвитияв зависимости от времени воз- действия на эмбрион; например, влияние лучевой энергии и хинина на 3-й не- деле внутриутробного развития приводит к нарушениям формирования нерв- ной трубки зародыша.

Вместе с тем один и тот же тератогенный агент может вызвать разные по- роки развития, воздействуя в различные сроки эмбриогенеза.

516

Рис. 371. Схематическое изображение терато- генного терминационного периода отдельных органов и частей тела (по Гертлеру).

Известно, что при поражении эмбриона виру- сом краснухи возникает рубеолярная эмбриопа- тия (синдром Грегга), которая заключается в по- роках развития глаз, сердца, мозга, зубных за- чатков и внутреннего уха. При этом пороки раз- вития глаз (катаракта, микрофтальмия и др.) по- являются в тех случаях, если мать переносит крас- нуху в последнюю декаду I месяца или в первые две декады II месяца беременности, пороки развития мозга (микроцефалия) — в тече- ние всего II месяца, внутреннего уха — в тре- тью декаду II и в первую декаду III месяца беременности.

Для каждого органа существует определенный отрезок времени, в течение которого при воздействии тератогенного агента возникает порок развития этого органа. Этот отрезок времени получил название тератогенного терминационного периода (от лат. teratos — уродство и terminus — предел, граница), т. е. предельного срока, в течение которого тератогенный фактор может вызывать врожденный порок (рис. 371). Пользуясь данными эмбриологии, можно судить о сроках возникновения того или иного порока развития и составить так называемые тератологические календари для поро- ков развития различных органов. Как показывают данные экспериментальной тератологии, чувствительность развивающегося органа к повреждающим агентам определяется степенью его митотической активности: чем выше ми- тотическая активность развивающихся тканей, тем чувствительнее они к тера- тогенным агентам.

Необходимо учитывать, что повреждающий агент может обладать боль- шим или меньшим сродством к тем или иным тканевым зачаткам, что обус- ловливает иногда некоторые специфические черты, характерные для опреде- ленного патогенного агента.

Так, с 1957 по 1964 г. в ФРГ и других странах имела место так называемая талидомидная катастрофа. Талидомид применялся в качестве успокаивающего (снотворного) средства. Оказа- лось, что малые дозы этого препарата опасны для человеческого эмбриона; на животных они не действуют. У многих женщин, принимавших талидомид на II месяце беременности, рождались дети с тяжелыми пороками развития конечностей — амелией, фокомелией. В 40 % случаев пора- жались верхние конечности, в 10% —нижние, в 20% —верхние и нижние конечности, в 20% — конечности (верхние и нижние), органы слуха и зрения (данные 1961 и 1962 гг.). По данным 1964 г., в 45 % случаев талидомидные эмбриопатии протекали с пороками развития внутренних орга- нов. Из приведенного наблюдения видно, что талидомид имеет особый тропизм к развиваю- щимся закладкам конечностей.

Кроме нарушений морфогенеза, удалось показать, что у эмбриона могут наблюдаться резорбция его некротизированных тканей, отек тканей, кровоиз- лияния и в конце эмбриогенеза даже неполная регенерация с образованием рубцов. Следует учитывать, что отмирание тканевых зачатков наблюдается и при нормальном ходе морфогенеза, например при слиянии отдельных за- чатков, образовании полостей в них, разрывах мембран (глоточной, клоакаль- ной) и др. Однако по объему и характеру процесс физиологического отмира- ния клеток отличается от некрозов в условиях патологии, он не сопрово- ждается рубцеванием, а главное, не приводит к нарушению процессов формирования. Обширные некрозы тканей эмбриона с рубцеванием по- являются, вероятно, при эмбриопатиях, обусловленных действием экзогенных агентов. При генотипических пороках развития значительной альтерации за-

517

Рис. 372. Клубочки зародышевого типа в коре почки у мальчика в возрасте 7 дней.

чатков органов, вероятно, не бывает, а имеется задержка процессов диф- ференцировки зачатков.

Конкретных данных по патогене- зу наследственно обусловленных по- роков развития человека пока очень мало. Указанная разница в патогене- зе генетических и экзогенных поро- ков развития лишь предположитель- ная. В подавляющем большинстве случаев морфология сложившегося порока развития неспецифична. По- этому отличить по внешнему виду генотипический порок от фенокопии¹ невозможно. Осно- вным проявлением патоло- гии эмбрионального пе- риода является дизонтоге- нез в виде врожденных пороков развития органов или частей тела заро- дыша.

К фетальному периоду основной органогенез заканчивается и происходят дальнейший рост и дифференцировка тканей плода.

В раннем фетальном периоде еще продолжается органогенез полушарий большого мозга, поэтому в этом периоде могут возникать пороки развития головного мозга.

Кроме дизонтогенеза, у плода иногда встречаются и другие патологиче- ские процессы, так как его реактивные возможности по сравнению с эмбрио- ном возрастают. У плода наблюдаются альтеративные изменения, редуциро- ванное воспаление (см. «Воспаление»), иммуноморфологические изменения (см. «Иммунопатологические процессы», с. 143), расстройства крово- и лим- фообращения, гиперплазия и регенерация. Поэтому в фетальном периоде на- блюдаются болезни, сходные с болезнями внеутробного периода. Для болез- ней плода —фетопатий — характерны следующие особенности.

1. Любая болезненная форма в плодном периоде сочетается с нарушением онтогенеза, но на тканевом уровне. При этом могут быть или неправильные соотношения тканей органов, или задержка их созревания. Например, при ше- gaduodenum, megacolon имеется избыточное развитие мышечной ткани в стен- ке кишки при отсутствии в ней достаточно развитых нервных приборов; на- блюдается задержка созревания почек с обилием зародышевого типа клубочков (рис. 372) и т. д.

2. При инфекционных фетопатиях всегда отмечается генерализованное по- вреждение тканей и органов плода. Типично наличие множественных очагов преимущественно альтеративного воспаления в паренхиматозных органах или генерализованного гранулематоза (например, при врожденном сифилисе, листериозе).

¹ Фенокопия — порок развития, возникающий под влиянием экзогенных агентов, морфоло- гически идентичный генотипическому пороку.

518

Пороки, гены которых локализованы в Х-хромосоме, в свою очередь могут наследоваться по рецессивному или доминантному типу. Пороки, сцепленные с Х-хромосомой, передающиеся по рецессивному типу, наблюдаются как правило у мальчиков, так как единственная у них X- хромосома является пораженной. Мутантный ген передает мать, не являющаяся больной. Очень редко носительницей порока может быть девочка. Это бывает в том случае, если отец являлся больным, а мать — носительницей мутантного гена.

Кроме локального поражения генетического аппарата ядра гаметы вслед- ствие мутации генов, в период гаметогенеза может появляться мутация хро- мосом в виде изменений их числа и структуры. Мутации хромосом получили название хромосомных аберраций. Хромосомные аберрации возни- кают чаще всего в момент редукционного деления гамет. Их следствием являются хромосомные болезни, которые, однако, в большинстве случаев не наследуются, так как их носители чаще умирают в детстве или являются бесплодными.

Типичными примерами хромосомных болезней являются болезнь Дауна (трисомия по 21-й паре аутосом), синдром Патау (трисомия по 13—15-й паре аутосом), синдром Шерешевского- Тернера (моносомия половой хромосомы — 45 ХО) и др.

Наиболее часто встречается болезнь Дауна, наблюдающаяся у новорожденных в соот- ношении 1 : 600, 1 : 700. Клинически у детей с рождения отмечается выраженная задержка ум- ственного и физического развития. Больные имеют типичный внешний вид — косой разрез глаз, западающая спинка носа, высокое небо, низкое расположение маленьких ушных раковин, выра- женная гипотония мышц. Дети редко доживают до возраста взрослого человека и погибают ча- ще от интеркуррентных заболеваний. У большинства из них обнаруживаются пороки развития сердца и магистральных сосудов (тетрада Фалло и др.), реже — пороки развития пищеваритель- ной и мочеполовой систем. У этих детей отмечаются недоразвитие полушарий большого мозга, особенно лобных его долей с задержкой дифференцировки нейронов, нарушения процессов мие- линизации, архитектоники кровеносных сосудов мозга.

Синдром Патау у новорожденных и мертворожденных встречается с частотой 1 : 5149 рождений. Характерны выраженная общая гипоплазия, аномалии черепа и лица — низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запав- шее переносье, широкое основание носа, гипотелоризм, «дефекты скальпа», низко расположенные деформированные ушные раковины, типичны расще- лины верхней губы и неба. Отмечается полидактилия и флексорное положение кистей, микрофтальмия, колобома и помутнение роговицы. Со стороны го- ловного мозга отмечается микроцефалия, аринэнцефалия (отсутствие обоня- тельного мозга), аплазия или гипоплазия червя мозжечка и др. Отмечаются также врожденные пороки сердца, органов пищеварения, мочевой системы и др. Дети нежизнеспособны.