Общая характеристика токсического действия ядов на организм

Острые отравления необходимо рассматривать как «химическую травму», развивающуюся вследствие попадания в организм токсической дозы химического вещества. Токсический эффект складывается из взаимодействия трех основных факторов – организма (пол, возраст, заболевания), вещества (яда) и окружающей внешней среды (температуры и влажности воздуха, УФ-излучения, атмосферного давления, шума, вибрации и т.д.)

Пути поступления и выведения ядов из организма

В клинической практике широко используется классификация острых отравлений соответственно пути поступления яда в организм, поскольку это во многом определяет меры первой помощи при данной патологии. Выделяют несколько путей поступления токсических веществ (см. Схему 1)

Схема 1. Пути поступления и выведения ядов.

• пероральный;

• ингаляционный;

• перкутанный (накожный);

• инъекционный (подкожно, внутримышечно, внутривенный, укусы змей, пчел и насекомых);

• полостной (через прямую кишку, влагалище, наружный слуховой проход и пр.)

Наиболее распространенный способ попадания токсических веществ в организм – пероральный. Растворимые яды – фенолы, цианиды всасываются и поступают в кровь уже в полости рта. В желудке всасываются вещества, находящиеся в неионизированном состоянии, например, все кислоты. Основания же не ионизированы и плохо всасываются в желудке (например, морфин, ноксирон). В основном токсические вещества всасываются в тонком кишечнике, секрет которого имеет рН 7,5-8,0. Кроме того, яды депонируются в желудочно-кишечном тракте, поэтому необходимо его тщательное очищение не только при раннем (экспозиция яда – 2-4 часа), но и при позднем поступлении пациента.

Ингаляционные отравления характеризуются наиболее быстрым поступлением яда в кровь. Всасывание летучих ядов начинается в верхних дыхательных путях, но наиболее интенсивно в легких. Происходит оно по закону диффузии в соответствии с градиентом концентрации. Так поступают в организм многие летучие неэлектролиты (углеводы, спирты, эфиры и др.). Многие пары и газы (HCE, HF, SO₂ и др.) разрушают альвеолярную мембрану, что ведет к развитию токсического отека легких.

Существует три пути транскутанного поступления ядов: через эпидермис, волосяные фолликулы и выводные протоки сальных желез. Таким путем в организм могут поступать ароматические нитроуглеводороды, хлорированные углеводороды, металлоорганические соединения, соли многих металлов (особенно ртуть и таллий).

Подкожный, внутримышечный и внутривенный пути поступления отличаются в случаях передозировки лекарственных препаратов или ошибочного введения ядовитого вещества вместо лечебного средства. Сила токсического эффекта при таких путях поступления ядов в организм в несколько раз превосходит действие при пероральном отравлении.

Пути естественного выведения химических соединений (ядов) из организма различны.

По их практическому значению они располагаются следующим образом: почки – кишечник – легкие – кожа.

Выведение токсических веществ через почки происходит с помощью двух основных механизмов – пассивной фильтрации и активным транспортом. В результате пассивной фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие токсические вещества, в том числе неэлектролиты в той же концентрации что и в плазме. Кроме того, в почечных канальцах осуществляется активный транспорт сильных органических кислот и оснований эндогенного происхождения (например, мочевой кислоты, холина, гистамина и пр.), а также чужеродных соединений (например, содержащих аминогруппу, - диметилгидрозан, бензидин и пр.)

Удалению через кишечник с калом подвергаются:

• вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении;

• выделенные из печени с желчью (большинство металлов, например, марганец)

• поступившие в кишечник через мембраны его стенки; в последнем случае транспорт яда идет за счет пассивной диффузии по градиенту концентрации.

Большинство летучих неэлектролитов выделяется из организма в основном в неизмененном виде с выдыхаемым воздухом. Многие неэлектролиты выделяются в виде основных продуктов распада: воды и углекислоты, которая выходит с выдыхаемым воздухом (например, бензол, стирол, четыреххлористый углерод, метиловый спирт, этиленгликоль, ацетон и пр.)

Через кожу, в частности с потом, выходят из организма многие токсические вещества – неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон. Фенолы, хлорированные углеводороды и пр., однако общее количество удаляемого таким образом токсического вещества невелико.

Фазы развития острого отравления

Фазы развития острого отравления представлены на схеме 2.

Ранняя фаза острых отравлений – токсикогенная, когда токсическое вещество находится в организм в дозе, способной оказывать специфическое действие. В начале токсикогенной фазы выделяют скрытый (латентный) период, когда нет еще клиники острого отравления. Латентный период различен по длительности (например, отравление солями таллия имеет скрытый период 8-10 дней, а отравление цианидами наступает мгновенно).

Вторая клиническая фаза острых отравлений – соматогенная (фаза поздних отравлений), наступающая после удаления или разрушения токсического агента в виде «следового» поражения структуры и функции различных органов и систем организма (например, развитие коагулопатии и фибринолиза, пневмонии, острой печеночно-почечной недостаточности и др.).

Схема 2. Фазы развития острого отравления

Ряд авторов (Маркова И.В. с соавторами, 1998) рекомендует выделять также фазу последствий острых отравлений (фазу восстановления), растягивающуюся на период до двух лет с проявлениями повреждений и недостаточности нервной, вегетативно-эндокринной и иммунной систем.

Таким образом, общий токсический эффект является результатом специфического токсического действия и неспецифических реакций организма - соматогенного действия.

Каждой фазе острого отравления соответствуют свои токсикодинамические эффекты. В токсигенной фазе отмечают:

• специфическую симптоматику;

• экзотоксический шок;

• острую дыхательную недостаточность;

• коматозные состояния.

В соматогенной фазе – соответственно:

• пневмонии (вторичный иммунодефицит);

• острую печеночно-почечную недостаточность;

• постгипоксическую энцефалопатию;

• астению;

• нарушение трофики тканей (пролежни).

Основные факторы, определяющие развитие острого отравления. Избирательная токсичность яда.

Распределение токсических веществ в организме зависит от трех основных факторов: пространственного, временного и концентрационного.

Пространственный фактор определяет пути наружного поступления и распространения яда. Наибольшее количество яда в единицу времени поступает в легкие, почки, печень, сердце и мозг. При ингаляционных отравлениях основная часть яда поступает в почки, а при пероральных – в печень. Яд из внешней среды через слизистые ЖКТ, эпителий дыхательных путей, кожу и т.д. поступает в кровь, где на какое-то время яд сорбируется на альбуминах и глобулинах (защитная реакция), а затем яд попадает в органы и ткани организма. На последнем этапе токсическое вещество (яд) попадает на свой рецептор «избирательной токсичности».

Избирательная токсичность – способность яда действовать на определенные структуры организма, не затрагивая при этом другие, с которыми он находится в непосредственном контакте. В качестве рецепторов избирательной токсичности могут выступать:

• нервные клетки;

• мембраны клеток;

• функциональные группы органических соединений (сульфгидрильные, гидроксильные, карбоксильные, амин- и фосфорсодержащие);

• аминокислоты (гистидин, цистеин и др.);

• гормоны (например, А-липопротеит гипофиза);

• ферменты (например, ацетилхолинэстераза при отравлении ФОС);

• витамины (например, витамин В₆);

• медиаторы (адреналин, дофамин, серотонин, ГАМК)

Существует классификация ядов, основанная на принципе «избирательной токсичности» (см. таблицу 1)

Таблица 1. Классификация ядов по «избирательной токсичности»

Однако в токсическом действии многих веществ отсутствует строгая избирательность. Их вмешательство в жизненные процессы основано не на воздействии с определенными клеточными рецепторами, а на взаимодействии со всей клеткой в целом. Этот принцип лежит в основе раздражающего, прижигающего, наркотического, гемолитического действия и др.)

Для клинической токсикологии большое значение имеет обратимость яда с рецептором. Большинство токсических веществ непрочно связываются с рецепторами и их можно «отмыть». Современные методы детоксикации и базируются на возможности разрушения комплекса яд + рецептор. Для этого применяются антидоты, препятствующие иммобилизации яда в тканях, в сочетании с активными методами детоксикации организма.

Под временным фактором подразумеваются скорость поступления яда в организм и скорость его выведения из организма, т.е. он отражает связь между временем действия яда и его токсическим эффектом.

Концентрационный фактор, т.е. концентрация яда в биологических средах, в частности в крови и лимфе, считается основным в клинической токсикологии. Исследование динамики концентрационного фактора помогает выделить в токсикогенной фазе острого отравления два периода: период резорбции, продолжающийся до момента достижения максимальной концентрации токсического вещества в крови, и период элиминации, от этого момента до полного очищения крови от яда.

Таким образом, клиника острого отравления складывается из специфической симптоматики отравлений, отражающей «избирательную токсичность ядов» в токсикогенной фазе отравлений и патологических синдромов, лишенных выраженной токсикологической специфичности в соматогенной фазе острых отравлений.

Нейромедиаторные механизмы действия ядов.

Подавляющее большинство ядов, вызывающих острые отравления, способны прямо или косвенно оказывать влияние на центральные и периферические синапсы медиаторных систем и изменяют их активность. Для клинической токсикологии важна практическая оценка проявлений активации или угнетения медиаторной системы, что позволяет определить групповую принадлежность яда или основной «медиаторный» синдром, вызываемый этим ядом. Основные медиаторные системы:

• холинэргическая;

• адренергическая;

• дофаминэргическая;

• ГАМК – эргическая;

• серотонинэргическая;

• гистаминэргическая.

Большинство лекарств и промышленных ядов действуют с различными частями медиаторной системы. Например, при отравлении беллоидом первоначально развивается «антихолинэргический» эффект (мидриаз, сухость кожи, тахикардия), а затем формируется «холинэргический» компонент (миоз, гипергидроз, брадикардия).

Кроме того, яды могут взаимодействовать не с одной медиаторной системой, а несколькими системами сразу или последовательно. Например, кокаин повышает одновременно активность норадреналина, дофамина, серотонина, т.е. является полимедиаторным ядом, а аминазин – конкурирующий антагонист медиаторов (норадреналина, ацетилхолина, серотонина, дофамина, гистамина).

Для характеристики функции медиаторной системы необходимо оценить следующие клинические симптомы:

• состояние сознания;

• цвет и влажность кожных покровов и слизистых;

• размер зрачка, аккомодация;

• частота пульса;

• артериальное давление

• частота дыхание;

• тонус мышц трахеи, бронхов, секреция бронхиальных желез;

• моторика ЖКТ;

• тонус мышц мочевого пузыря

Зная топику, функцию медиаторных систем и основные точки приложения ядов в них, можно прогнозировать токсикодинамику при остром отравлении, а также дифференцировать действие различных ядов по клиническим признакам, которые возникают при развитии «медиаторных» синдромов.

В качестве примера в таблице 2 представлена классификация холинотропных ядов, а в таблице 3 – классификация адренотропных средств.

Таблица 2. Классификация холинотропных ядов

Таблица 3. Классификация адренотропных ядов

Токсикокинетика ядов, биотрансформация ядов в организме, летальный синтез.

Токсикокинетика - перемещение ядов в организме, т.е. проникновение ядов в организм через различные барьеры: слизистые оболочки, кожу, сосудистые стенки, гематоэнцефалический барьер, клеточные и субклеточные мембраны и т.д.

Неэлектролиты (например, спирты) просто диффундируют через мембраны, липидный слой которых беспрепятственно и без затрат энергии пропускает их в сторону меньшей концентрации. Вещества с молекулярной массой 100-150 Д пассивно диффундируют через «водные поры» между клетками эпидермиса, слизистой ж.к.т., клетками роговицы, эндотелия сосудов.

Молекулы ядов могут по-разному растворяться в липидах в зависимости от наличия в веществе полярных групп (карбоксильных, гидроксильных и пр.) и поэтому с разной скоростью проникают через клеточные мембраны. Многие яды вступают в связь с белками плазмы, преимущественно с альбуминами (например, металлы). Токсические вещества – неэлектролиты частично растворяются в жидкой части крови, а частично проникают в эритроциты и сорбируются на молекулах гемоглобина.

Таким образом, белки крови, помимо транспортной функции, выполняют роль барьера, который препятствует контакту токсического вещества с рецепторами токсичности.

Очень важен объем распределения, т.е. характеристика пространства, в котором распределяется определенное токсическое вещество. Существует три главных сектора распределения ядов: внеклеточная жидкость (приблизительно 14 литров), внутриклеточная жидкость (28 литров) и жировая ткань, объем которой значительно варьируется. Объем распределения зависит от трех свойств токсического вещества: водорастворимости, жирорастворимости и способности к диссоциации (ионообразованию). Водорастворимые яды способны раствориться во всем водном секторе организма (около 42 литров), жирорастворимые вещества накапливаются преимущественно в липидах. Основным препятствием для распространения водорастворимых ядов являются мембраны клеток; именно процесс диффузии через мембраны клеток будет определять накопление яда внутри клетки, т.е. переход от распределения в 14 литров воды (внеклеточная жидкость) к распределению в 42 литра. Отравление веществом, распространившимся только во внеклеточной жидкости, дает надежду быстрее очистить этот сектор организма от яда, чем в случае отравления веществом с объемом распределения 42 литров (вне- и внутриклеточная жидкость).

Очищение организма от ядов (детоксикация) происходит различными путями: метаболическими превращениями в организме, почечной экскрецией и внепочечным очищением.

Биотрансформация ядов является наиболее важным путем детоксикации, поскольку является основным «подготовительным» этапом для их удаления из организма. Биотрансформация идет по двум направлениям: метаболические реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой энергии, и реакции синтеза (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами) не требующих основных энергетических запасов клетки. Смысл биотрансформации: образование нетоксичных гидрофильных соединений, которые могут легко выводиться из организма экскреторными органами.

В метаболизме ядов основное значение придается клеткам печени, обладающим высокой ферментной активностью, а главная ферментная реакция детоксикации в печени – окисление ксенобиотиков на цитохроме Р – 450.

Метаболиты ядов могут выделяться либо в неизменном виде, либо в конъюгатов, т.е. соединения яда или его метаболитов с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетилом, метилом, глицином. Например, сульфаниламиды, анилин, антабус, салициловая кислота подвергаются детоксикации, соединяясь с глюкуроновой кислотой.

Особенно важным в клинической токсикологии является изучение биотрансформации ядов, в результате которой малотоксичное вещество превращается в более токсичное, чем исходное. Этот процесс происходит как при реакциях разложения, так и синтеза вещества. Это явление в токсикологии называется летальным синтезом. Примеры летального синтеза - метаболизм метилового спирта, токсичность которого полностью определяется продуктами его окисления - формальдегидом и муравьиной кислотой. Тяжесть отравления этиленгликолем прямо пропорционально степени его окисления до щавелевой кислоты. Примером летального синтеза является и метаболизм тиофоса. После попадания в организм в молекуле тиофоса происходит замещение серы на кислород, в результате чего образуется более токсичное вещество параоксон - мощный ингибитор холинэстеразы.

Клинические проявления экзотоксикоза при развитии острого отравления.

Экзотоксикоз, т.е. патологическое развитие метаболизма под действием экзотоксинов, при развитии острого отравления обнаруживается уже в токсикогенной фазе и протекает на фоне нарушения гемореологии, иммунитета, повышения перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантныой системы (АОС)

Экзотоксикоз протекает в три этапа:

• на первом этапе (в токсикогенной фазе) имеются функциональные нарушения органов и систем без изменения основных лабораторных тестов; показатели экзотоксикоза на этом этапе – пептиды среднемолекулярной массы (СМ), повышение лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и индекса сдвига нейтрофилов (ИСН);

• на втором этапе (в соматогенной фазе) развивается отчетливая клиника экзотоксикоза как клинически, так и лабораторно;

• на третьем этапе развивается клиника органной или полиорганной недостаточности с возможным присоединением инфекции и развитием сепсиса.

ПОЛ при развитии острых экзогенных отравлений характеризуется:

• значительным исходным повышением уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгат, превышающем норму в 2-2,7 раза;

• повышением активности ферментов АОС (токоферола, церулоплазмина, каталазы, супероксиддисмутазы и др.) в среднем только в 1,2 – 1,5 раза;

• наступает дисбаланс в системе ПОЛ/АОС в пользу ПОЛ

Синдром повышенной вязкости крови часто наблюдается в клинике острого отравления:

• повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов;

• увеличивается вязкость крови, плазмы (повышается гематокрит);

• удлиняется время свертывания крови.

Синдром токсической иммунной депрессии сопровождает большинство острых отравлений и включает в себя:

• лейкоцитоз, лимфопению;

• дефицит относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов;

• снижение уровня иммуноглобулинов;

• повышение концентрации циркулирующих иммунных комплексов.

Естественные пути очищения организма от токсических веществ.

Очищение организма от чужеродных веществ включает в себя метаболические превращения ядов (биотрансформацию) в печеночных клетках, почечную экскрецию и внепочечные пути очищения.

Биотрансформация ядов в печени идет двумя путями:

• реакции разложения (окисление, восстановление, гидролиз), протекающие с затратой энергии;

• реакции синтеза (соединение с белками, аминокислотами, глюкуроновой и серной кислотами), не требующие использования энергетических ресурсов клетки. В результате этих реакций образуются нетоксичные гидрофильные соединения, которые выводятся из организма экскреторными органами. Главная ферментная реакция детоксикации в печени – окисление ксенобиотиков на цитохроме Р-450

Выделение токсичных веществ через почки происходит с помощью фильтрации и активного транспорта:

• в результате фильтрации в почечных клубочках образуется ультрафильтрат, который содержит многие яды, в том числе неэлектролиты в той же концентрации, что и в плазме;

• с помощью активного транспорта из организма удаляются сильные органические кислоты и основания эндогенного происхождения (например, мочевая кислота, холин, гистамин и др.); металлы выделяются преимущественно почками не только в свободном состоянии, если они циркулируют в виде ионов, но и в составе органических комплексов (например, ЭДТА), которые проходят через канальцы путем активного транспорта.

Имеются и внепочечные пути очищения организма:

• удалению через кишечник подвергаются вещества, не всосавшиеся в кровь при их пероральном поступлении, выделенные из печени с желчью и поступившие в кишечник через его стенку;

• большинство летучих неэлектролитов выделяются из организма в неизменном виде с выдыхаемым воздухом; многие неэлектролиты, подвергаясь медленной биотрансформации в организме, выделяются в виде воды и углекислоты, удаляющейся с выдыхаемым воздухом;

• через кожу, потовые железы выделяются в небольшом количестве неэлектролиты (этиловый спирт, ацетон, хлорированные углеводороды).