Талассемии.

Талассемии – это гемоглобинопатии, в основе которых лежит нарушение гетерополимеризации цепей гемоглобина, приводящие к дефициту HbA. Эритроидные клетки образуют гемоглобины, полностью или частично лишенные ,  или -цепей.

При талассемиях мутации располагаются не в экзонах (то есть структурных генах цепей глобина), а в интронах, то есть генах – регуляторах, управляющих онтогенетическим переключением синтеза с гена одной из цепей на ген другой. Поэтому цепи глобина при талассемиях не имеют аминокислотных замен. Нарушено их «спаривание» друг с другом.

При -талассемиях дефекты интроны -цепей Hb в хромосоме 16 ведут к полному или частичному прекращению их биосинтеза. Эти цепи заменяются в пренатальный период на -цепи, что приводит к формированию гемоглобина с тетрамером из -цепей (Hb Барт). В постнатальный период происходит замена на -цепи и возникает тетрамер : гемоглобин Н.

По степени тяжести и составу гемоглобина выделяют следующие формы -талассемии:

1. Thalassemia major – у гомозигот, при наличии 80-90% Hb Барт. Приводит к гибели в фетальный период или ранний перинатальный. Генотип: -/- (то есть нет генов -цепей).

2. Thalassemia intermedia – представляет собой гемоглобинопатию Н. Заболевание протекает как средне-тяжелая хроническая гемолитическая анемия с гемоглобинами Н (60%) и Барт (40%).

Генотип: -/-.

3. Thalassemia minor –легкая хроническая гемолитическая анемия с содержанием Hb Барт не более 5%.

Генотип: -/- (трансформа) или /- (цис-форма).

4. Thalassemia minima – не имеют клинических симптомов, так как гемолиз уравновешен эритропоэзом. Hb Барт не более 2%.

Генотип: -/.

Три последние формы встречаются у гетерозигот. Данная разновидность талассемий протекает легче, чем -форма, так как тетрамеры -цепей менее склонны к агрегации, а также из-за наличия двух генов -цепи, по каждому из которых человек может быть гетеро- или гомозиготным.

Клиника определяется гипоксией из-за плохой диссоциации HbH и внутриклеточным гемолизом.

При -талассемии мутируют интроны в хромосоме 11, ответственной за синтез -цепей. Имеется один ген данной цепи, но он снабжен сложной регуляторной системой, включающей ген, промотор и два интрона-регулятора, разделяющие три экзона. Экзоны кодируют участки первичной структуры -цепи. Описано более сотни мутаций, связанных с этой системой:

1. Мутации промоторного региона приводят к снижению скорости синтеза -цепей, но они все же образуются. Развивается ⁺-талассемия.

2. Мутации экзонов могут приводить к полной остановке синтеза -цепи (при нонсенс – мутации или при возникновении стоп-кодона, обрывающего транскрипцию).Развивается ⁰-талассемия.

3. Мутации интронов. В ряде случаев обрывается сплайсинг и -цепи не образуются. Либо параллельно идут нормальный и аномальный сплайсинги. Соответственно развиваются либо ⁰-, либо ⁺-талассемии.

Патогенез -талассемии связан с компенсаторным усилением синтеза -цепей и формированием -тетрамеров. Такие тетрамеры малорастворимы и имеют тенденцию к преципитации. Преципитаты теряют железо и оно накапливается в эритроцитах в виде гранул, стимулируя реакцию Фентона.

Образующиеся кислородные радикалы повреждают эритроцит. Нарушается градиент кальция. Избыток кальция запускает некробиотические процессы.

Дефектные эритроциты подвергаются внутриклеточному гемолизу макрофагами селезенки и печени. Постепенно формируются спленомегалия, гематомегалия, вторичный гемохроматоз и нарушения билирубинового обмена.

Компенсаторно усиливается синтез HbA₂ (до 4-8%) и HbF. В крови появляются эритроциты характерной формы: кодоциты (мишеневидные) и шизоциты.

В течении талассемий выделяют гемолитические, апластические, секвестрационные и мегалобластные кризы. Болевые кризы не характерны, так как кодоциты не имеют склонности к агглютинации.