Патогенез

В настоящее время нет единой теории патогенеза, которая объединяла бы все механизмы развития атеросклероза. Наиболее значительными можно считать следующие теории.

Липидно-инфильтративная теория – согласно которой, атеросклероз развивается вследствие инфильтрации в стенку артерий экзогенного холестерина. В последующем была сформулирована инфильтрационно-комбинационная теория, согласно которой большую роль играет не только пищевой, но и эндогенный холестерин, а также белково-липидные взаимоотношения и нарушения регулирующего влияния нейроэндокринных механизмов.

Согласно тромбогенной теории, вначале образуется пристеночный тромб, а далее формируется атеросклеротическая бляшка. По мнению И.В. Давыдовского, атеросклероз является отражением процессов старения организма. Ross и Harker предложили рассматривать атеросклероз как воспалительное заболевание с нарушением проницаемости и повреждение эндотелия в ответ на разнообразные метаболические, химические и инфекционные повреждения.

Сейчас также широко обсуждается роль инфекционных агентов в развитии атеросклероза (Chlamydia pneumonia, Helicobacter pylori, вирус герпеса, цитомегаловирус).

Согласно иммунологической концепции, повреждение эндотелия сосудов и развитие атеросклеротического процесса обусловлено взаимодействием компонентов липидного обмена и иммунных факторов.

Перекисная теория рассматривает развитие атеросклероза как результат резко выраженной активации перекисного окисления липидов в стенке артерий и агрессивного воздействия продуктов свободно-радикального окисления.

Моноклональная гипотеза предполагает, что атерогенез – своеобразный процесс неоплазии, развивающийся под воздействием митогенов, а атерома – это доброкачественная опухоль Огромную роль в развитии атеросклероза имеют и генетические факторы.

Очевидно, правильным будет считать, что комплексное воздействие патогенетических факторов, отраженных во всех концепциях, вызывает развитие атеросклероза.

Атеросклеротическое поражение артерий начинается с накопления липопротеиновых частиц, богатых холестерином (ЛПНП) в интиме артерий. В настоящее время наиболее популярна теория, которая рассматривает развитие атеросклероза (по крайне мере, его первые этапы), как реакцию на повреждение эндотелия. При этом термин повреждение предполагает не механическую травму, а его дисфункцию, проявляющуюся повышение проницаемости и адгезивности, увеличением секреции прокоагулянтов и сосудосуживающих веществ. Факторами, вызывающими дисфункцию эндотелия могут быть: артериальная гипертензия; изменения гемодинамики; увеличение в крови ЛП, богатых холестерином; курение; гипоксия и гипоксемия различного генеза; высокий уровень в крови гомоцистеина., обладающего высокой эндотелиотоксичностью; вирусная инфекция, генетические факторы и др. Данные факторы приводят к истончению и разрушению поверхностного гликокаликса на поверхности эндотелиальных клеток, расширению межэндотелиальных щелей, отеку субэндотелиального слоя интимы, разъединению его волокон и волокнистых структур. Под влияние поступления в кровь вазоактивных веществ (катехоламинов, ангиотензина II, серотонина, эндотелина и др.), а также под воздействие выраженной гиперхолестеринемии межэндотелиальные промежутки раскрываются и частицы ЛПНП проникают в интиму артерий. В интиме артерий происходит гликозилирование и пероксидация ЛПНП, что стимулирует продукцию эндотелиоцитами хемоаттрактных белков для моноцитов.

Следующим этапом атерогенеза является инфильтрация интимы моноцитами (которые в дальнейшем трансформируются в макрофаги), которые затем захватывают модифицированные ЛПНП и превращаются в пенистые клетки. Вместе с моноцитами в интиму мигрируют и накапливаются Т-лимфоциты. Пенистые клетки в большинстве своем остаются в интиме артерий и погибают. При этом происходит выделение накопленных в пенистых клетках эфиров холестерина, неэстерифицированного холестерина и кристаллов моногидрата холестерина. Эти процессы приводят к скоплению холестерина в интиме артерий и создаются предпосылки для развития липидных пятен, затем полосок и в последующем – атеросклеротических бляшек. Пенистые клетки являются также источниками ряда цитокинов и эффекторных молекул, таких как супероксидный анион кислорода и металлопротеиназы матрикса, имеющих значение в развитии и прогрессировании атеросклероза.

Дальнейшее развитие атеросклеротического поражения характеризуется миграцией в интиму гладкомышечных клеток и их пролиферацией. Наибольшее значение в миграции гладкомышечных клеток имеет тромбоцитарный фактор роста. Далее мигрирующие в интиму гладкомышечные клетки интенсивно пролифирируют под влияние фактора роста фибробластов, фактора некроза опухоли. Также гладкомышечные клетки начинают продуцировать коллаген, эластин, гликозоаминогликаны, т. е. соединительно-тканную основу будущей бляшки; приобретают способность к захвату модифицированных ЛПНП путем прямого эндоцитоза, что приводи к накоплению в них эфиров холестерина. Затем гладкомышечные клетки трансформируются в пенистые клетки миоцитарного происхождения, при этом секретируют биологически активные вещества. В процессе атерогенеза происходит гибель гладкомышечных клеток (с участие Т-киллеров) с выделением липидов в субэндотелиальное пространство интимы.

Под влияние гладкомышечных клеток формируется экстрацелюлярный матрикс, включающий в себя коллаген I и III типа, протеогликаны, эластин. На начальных этапах рост бляшки наблюдается кнаружи от ламинарного кровотока, ламинарный стеноз развивается, когда бляшка уменьшает на 40% диаметр артерии.

Характерной особенностью атеросклеротического поражение является обильное развитие сети микрососудов в атеросклеротической бляшке. Сосуды этой сети создают на своей поверхности обильные скопления лейкоцитов, что способствует проникновению лейкоцитов и моноцитов в атерому и развитию в ней асептического воспаления.

Доказано, что непосредственное участие в атерогенезе принимает ангиотензин II:

- усиливает проницаемость эндотелия, активирует адгезивные молекулы, пролиферацию и миграцию в интиму гладкомышечных клеток, макрофагов, лейкоцитов,

- активирует продукцию внеклеточного матрикса,

- модифицирует ЛПНП,

-активирует прокоагулянтные механизмы и медиаторы воспаления.

Кроме того, большое значение придается иммунным механизмам: окисленные ЛПНП становятся аутоантителами, в последующем формируются иммунные комплексы, что способствует накоплению в макрофагах липидов.