28. Синдром желтухи: паренхиматозной, механической и гемолитической

Желтуха, icterus (от греч.—icteros, название маленькой желтой птички, глядя на которую можно было но мнению римлян излечиться от желтухи).  С современной точки зрения желтуха - это клинический синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожи и видимых слизистых оболочек, обусловленный накоплением в тканях и крови билирубина.  Выявление желтухи не представляет трудностей, так как это хорошо заметный признак, обращающий на себя внимание не только медицинских работников, но и самого больного и окружающих его. Всегда значительно сложнее выяснить ее причину, так как желтуха наблюдается при многих как инфекционных, так и неинфекционных заболеваниях. От истинной желтухи нужно отличать желтуху ложную (каротиновую желтуху). Последняя представляет собой желтушное окрашивание кожи (но не слизистых оболочек!) вследствие накопления в ней каротинов при длительном и обильном употреблении в пищу моркови, свеклы, апельсинов, тыквы, а также возникающая при приёме внутрь акрихина, пикриновой кислоты и некоторых других препаратов. Важно! Содержание билирубина в сыворотке крови в пределах нормы. Когда установлено, что у больного действительно имеет место желтуха, наступает более сложный этап дифференциальной диагностики, так как причин желтухи довольно много и генез ее неоднозначен. Она может быть обусловлена повышенным гемолизом эритроцитов, поражением печени, холестазом или сочетанием этих факторов.  При дифференциальной диагностике желтух необходимо учитывать особенности нарушений отдельных звеньев пигментного обмена. Поэтому вначале коротко вспомним основные данные физиологии билирубина. Эритроциты живут приблизительно 120 дней, а затем разрушаются, главным образом, в печени, селезёнке и костном мозге, при этом разрушается и гемоглобин. Распад гемоглобина протекает в клетках макрофагов, в частности, в звёздчатых ретикулоэндотелиоцитах, а также в гистиоцитах соединительной ткани любого органа по следующей схеме  Метаболизм желчных пигментов представлен на следующей схеме. Образующийся при распаде гемоглобина билирубин поступает в кровь и связывается альбуминами плазмы — это непрямой билирубин. В отличие от прямого билирубина, непрямой не даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха, пока белки плазмы крови не осаждены спиртом. Непрямой билирубин называется также свободным, поскольку его связь с альбуминами плазмы не химическая (не ковалентная), а адсорбционная.  Попадая в печень, билирубин ковалентно связывается с 2 молекулами УДФ-глюкуроновой кислоты, образуя диглюкуронид билирубина, который называется связанным билирубином. Связанный билирубин называется также прямым, поскольку он легко даёт цветную реакцию с диазореактивом Эрлиха. Прямой и небольшая часть непрямого билирубина вместе с желчью поступают в тонкий кишечник, где от прямого билирубина отщепляется УДФ-глюкуроновая кислота и при этом образуется мезобилирубин. Последний в конечных отделах тонкого кишечника под воздействием микроорганизмов восстанавливается в уробилиноген, часть которого всасывается по мезентериальным сосудам и поступает в печень (истинный уробилин), где разрушается до пиррольных соединений. Большая часть уробилиногена поступает в толстый кишечник. Уробилиноген в толстом кишечнике восстанавливается в стеркобилиноген. 80 % стеркобилиногена выделяется с калом и под влиянием кислорода воздуха окисляется в стеркобилин, придающий характерную окраску стулу. Меньшая часть стеркобилиногена всасывается по нижней и средней геморроидальным венам и попадает в большой круг кровообращения, поступает в почки, которыми и выделяется. Под влиянием кислорода воздуха стеркобилиноген мочи также окисляется до стеркобилина. Нередко стеркобилин мочи называют уробилином, однако это не истинный уробилин. В норме в моче истинный уробилин отсутствует. Норма общего билирубина в крови — 1,7-20,5 мкмоль/л, из них 75 % приходится на долю свободного билирубина— 1,7 — 17,1 мкмоль/л; а 25% — на долю прямого 0,86 — 4,3 мкмоль/л. В условиях патологии количество и соотношение между «прямым» и «непрямым» билирубином резко меняется, поэтому определение обеих форм билирубина в крови имеет огромное значение в клинике при дифференциальной диагностике различных форм желтух. отличия конъюгированного и неконъюгированного билирубина по ряду свойств.

Классификация желтух  По этиопатогенезу различают три основных вида желтух: 1. Надпеченочные (гемолитические) – за счет чрезмерного разрушения эритроцитов и повышенной выработки билирубина  2. Печеночные (паренхиматозные, гепатоцеллюлярные) - нарушение улавливания клетками печени билирубина и связывания его с глюкуроновой кислотой  А. премикросомальные; Б. микросомальные; В. постмикросомальные. 3. Подпеченочные (механические, обтурационные) – за счет наличия препятствия к выделению билирубина с желчью в кишечник и обратного всасывания связанного билирубина в кровь  При проведении дифференциальной диагностики желтух важно определить принадлежность желтухи к той или иной группе, а затем проводить диагностику внутри группы. Дифференциальная диагностика желтух должна основываться на данных анамнеза заболевания, особенностях клиники, данных лабораторных и инструментальных методов исследования.  И необходимо отметить, что и по сей день, одним из важнейших методов диагностики является определение «биохимических индикаторов, или так называемых маркеров желтух. Все индикаторы желтух можно подразделить на три группы:

• Индикаторы холестатического синдрома: щелочная фосфатаза, 5-нуклеотидаза, γ-глютамилтрансфераза, желчные кислоты, холестерин, β-липопротеиды, прямой билирубин и др.

• Индикаторы цитолитического синдрома (повреждение гепатоцитов) – АЛТ, АСТ, соотношение АСТ/АЛТ < 1,33.

• Индикаторы мезенхимально-воспалительного синдрома – тимоловая проба.

Нормальные показатели этих индикаторов 

Представление о билирубине мы дали выше. Сейчас же нам хотелось коротко остановится на некоторых других маркерах.  Щелочная фосфатаза – это фермент, участвующий в реакциях обмена фосфорной кислоты. Присутствует во всех органах человека, высокая активность определяется в печени, остеобластах, плаценте и кишечном эпителии. Каждая из этих тканей содержит специфичные изоферменты щелочной фосфатазы. Активность фермента повышается при механической желтухе и холестазе, незначительно повышается при первичном циррозе и новообразованиях печени, когда они протекают без желтухи.  5-Нуклеотидаза является фосфатазой, катализирующей гидролиз только нуклеотид-5-фосфатов. 5-Нуклеотидаза распространена во многих тканях человека (печень, мозг, мышцы, почки, легкие, щитовидная железа, аорта). Наибольшая активность 5-нуклеотидазы наблюдается при холестазах любой локализации. Активность фермента при холестазе возрастает параллельно со щелочной фосфатазой, но 5-нуклеотидаза более чувствительна по отношению к первичному и вторичному билиарному циррозу, а также к хроническому активному гепатиту. Главным отличием от щелочной фосфатазы является отсутствие реакции со стороны 5-нуклеотидазы на костные заболевания. Считает­ся, что 5-нуклеотидаза представляет собой специфическую «желчную» фосфатазу. γ-глютамилтрансфераза - то очень распространенный в тканях человеческого организма микросомальный фермент. Рост активность гамма-глютамилтрансферазы плазмы является чувствительным показателем патологии печени. Наивысшая активность наблюдается при непроходимости желчных протоков, но заметное повышение активности бывает также при остром паренхиматозном поражении, вызванном любой причиной. Цитоплазменне ферменты АЛТ и АСТ находятся в цитоплазме и митохондриях и являются двумя самыми важными аминотрансферазами. Нормальная плазма характеризуется низкой активностью обеих ферментов. Никакой фермент не является специфическим для печени, но аланин- аминотрансфераза встречается в печени в намного высших концентрациях, чем в других органах, поэтому повышенная активность аланин-аминотрансферазы сыворотки специфичнее отображает патологию печени. Аланін- аминотрансфераза и аспартат- аминотрансфераза выделяются в кровь каждый раз, когда разрушаются печеночные клетки, поэтому повышенная активность ферментов плазмы является очень чувствительным показателем повреждения печени. Активность аланин- аминотрансферазы и аспартат- аминотрансферазы дает возможность проверять целостность клеток печени. Определение уровней холестерина, общего белка и его фракций, позволяет судить о синтетической функции печени. А значительное повышение уровня у-глобулина характерно для хронического гепатита и цирроза печени.  А теперь перейдем к разбору отдельных видов желтух и выделеню их основных диагностических критериев. Надпеченочные (гемолитические) желтухи. Желтухи этой группы развиваются в результате повышенной продукции билирубина и недостаточности функции захвата его печенью. Основным в генезе этой желтухи является усиленный распад эритроцитов (гемолиз), поэтому обычно их и называют гемолитическими. Патология при этих желтухах лежит в основном вне печени.  Гемолиз бывает внутрисосудистым, когда эритроциты лизируются в крови, и внесосудистым - эритроциты подвергаются деструкции и перевариваются системой макрофагов.  Внутрисосудистый гемолиз может возникнуть вследствие механического разрушения эритроцитов при травмировании в малых кровеносных сосудах (маршевая гемоглобинурия), турбулентном кровяном потоке (дисфункция протезированных клапанов сердца), при прохождении через депозиты фибрина в артериолах (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гемолитико-уремический синдром, ДВС-синдром), в результате несовместимости эритроцитов по системе АВ0, резус или какой-либо другой системе (острая посттрансфузионная реакция), под влиянием комплемента (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, пароксизмальная холодовая гемоглобинурия), вследствие прямого токсического воздействия (яд змеи кобры, инфекции), при тепловом ударе.  Внесосудистый гемолиз осуществляется преимущественно в селезенке и печени. Селезенка способна захватывать и разрушать малоизмененные эритроциты, печень различает лишь эритроциты с большими нарушениями, однако поскольку ток крови к печени примерно в 7 раз больше, чем к селезенке, печень может играть существенную роль в гемолизе.  Удаление эритроцитов из крови макрофагами происходит в основном двумя путями. Первый механизм связан с распознаванием макрофагами эритроцитов, покрытых IgG-АТ и С3, к которым на поверхности макрофагов имеются специфические рецепторы - иммуногемолитические анемии.  Второй механизм обусловлен изменениями физических свойств эритроцитов, снижением их пластичности - способности изменять свою форму при прохождении через узкую фильтрационную сеть селезенки. Нарушение пластичности отмечается при мембранных дефектах эритроцитов (наследственный микросфероцитоз), аномалиях гемоглобина, ведущих к повышению вязкости внутриклеточной среды эритроцита (серповидно-клеточная анемия), наличии включений в цитоплазме эритроцитов (бета-талассемия, альфа-талассемия) и др. В результате усиленного распада эритроцитов образуется большое количество свободного билирубина, который печень не в состоянии захватить и не в состоянии связать весь этот билирубин с глюкуроновой кислотой. В результате в крови и тканях накапливается непрямой билирубин. Так как через печень идет повышенный поток непрямого билирубина, то прямого билирубина образуется значительно больше. Насыщенная пигментами желчь поступает в тонкий и толстый кишечник, где продуктов деградации билирубина (уробилиногена, стеркобилиногена) образуется значительно больше.  Для решения вопроса о надпеченочном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных 

1. Желтушность кожи и склер умеренная, кожа, как правило, бледная

2. Печень и селезенка могут быть увеличенными, но функция печени существенно не нарушена.

3. В общем анализе крови:

- анемия. - увеличение числа ретикулоцитов. Ретикулоцитоз отражает активацию костномозговой продукции эритроцитов в ответ на их разрушение на периферии. - ускоренный выброс из костного мозга недозрелых эритроцитов, содержащих РНК, обуславливает феномен полихроматофилии эритроцитов в фиксированных окрашенных азур-эозином мазках крови. 

4. Биохимический анализ крови:

- уровень общего билирубина в сыворотке крови повышен; - уровень непрямого билирубина повышен, уровень его повышения зависит от активности гемолиза и способности гепатоцитов к образованию прямого билирубина и его экскреции.  - уровень прямого билирубина (связанного) в сыворотке крови нормальный или слегка увеличен;

5. В моче:

- в моче повышается содержание стеркобилиногена (стеркобилинурия!), уробилиногена. - билирубинурия отсутствует, так как через неповрежденный почечный фильтр проходит только прямой билирубин. 

6. Кал:

- приобретает более интенсивное окрашивание. - повышение стеркобилиногена (темная окраска).  Отдельно хотелось бы остановится на желтухе, развивающейся при гемолитической болезни новорожденного. Причины Несовместимость крови матери и плода по группе или по резус-фактору. Накопление гидрофобной формы билирубина в подкожном жире обуславливает желтушность кожи. Однако реальную опасность представляет накопление билирубина в сером веществе нервной ткани и ядрах ствола с развитием "ядерной желтухи" (билирубиновая энцефалопатия). Клиническая диагностика Проявляется сонливостью, плохим сосанием, умственной отсталостью, ригидностью затылочных мышц, тоническими судорогами, тремором конечностей, изменением рефлексов с возможным развитием глухоты и параличей. Лабораторная диагностика В крови выявляются выраженная анемия, ретикулоцитоз, эритро- и нормобластоз. Гипербилирубинемия за счет непрямой фракции от 100 до 342 мкмоль/л, в дальнейшем присоединяется и прямая фракция. Уровень билирубина в крови быстро нарастает и к 3-5 дню жизни достигает максимума. Важнейший момент в диагностике - выявление несовместимости по АВО-системе и/или Rh-фактору. Печеночные (паренхиматозные) желтухи Дифференциальная диагностика печеночных желтух — один из трудных моментов врачебной практики, так как число заболеваний, протекающих с такими желтухами, достаточно велико. Причиной печеночных желтух могут быть как инфекционные, так и неинфекционные болезни. Учитывая тот факт, что среди инфекционных болезней печеночная желтуха чаще всего обусловлена вирусными гепатитами, при проведении дифференциальной диагностики желтух, протекающих с признаками инфекционного процесса, прежде всего необходимо исключить у пациента вирусный гепатит (путем исследования специфических маркеров). В исключении острого вирусного гепатита важную роль играет сопоставление выраженности лихорадки и других проявлений общей интоксикации со степенью поражения печени. Печеночные желтухи обусловлены поражением гепатоцитов. По ведущему механизму можно выделить несколько вариантов печеночных желтух. В одних случаях печеночная желтуха связана с нарушением экскреции и захвата билирубина, регургитацией билирубина. Это наблюдается при печеночно-клеточной желтухе, при остром и хроническом гепатитах, остром и хроническом гепатозе, циррозе печени. В других случаях нарушаются экскреция билирубина и его регургитация. Подобный тип отмечается при холестатической желтухе, холестатическом гепатите, первичном билиарном циррозе печени, идиопатическом доброкачественном возвратном холестазе, при печеночно-клеточных поражениях. В основе желтух может лежать нарушение конъюгации и захвата билирубина. Это отмечается при энзимопатической желтухе при синдромах Жильбера, Криглера — Найяра. Печеночная желтуха может быть связана с нарушением экскреции билирубина, например, при синдромах Дабина — Джонсона и Ротора. (СЛАЙД) Говоря о патогенезе отметим, что в первую очередь нарушается экскреция прямого билирубина в желчные капилляры. Частично последний поступает в кровь, повышая концентрацию общего билирубина. Прямой билирубин способен проходить через почечный фильтр, поэтому в моче определяется билирубин. Снижение содержания прямого билирубина в желчи приводит к уменьшению образования стеркобилиногена. Поскольку в больной клетке нарушается процесс конъюгации свободного билирубина, увеличивается содержание и непрямого билирубина в крови. Повреждение гепатоцитов ведет к нарушению деградации уробилиногена и он поступает в большой круг кровообращения и через почки выводится с мочой.  Для решения вопроса о печеночном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных :

1. Общее состояние нарушено, симптомы интоксикации.

2. Желтушность кожи и склер умеренно выраженная, с оранжевым оттенком или с серым колоритом.

3. Печень и селезенка увеличены.

4. Наличие геморрагического синдрома.

5. Тяжесть и боль в области правого подреберья.

6. Неустойчивый кожный зуд.

7. В общем анализе крови: при вирусных гепатитах возможны лейкопения, нейтропения, относительный лимфо- и моноцитоз.

8. Биохимический анализ крови:

- уровень общего билирубина в сыворотке крови повышен за счет повышения прямого билирубина (связанного) и относительного повышения непрямого билирубина. - повышение индикаторов цитолитического синдрома (повреждение гепатоцитов) – повышение АЛТ, АСТ, особенно АлАТ, коэффициент де Ритиса менее 1,33.  - увеличены показатели тимоловой пробы.  - нарушение синтетической функции печени: снижение альбуминов, фибриногена, ПТИ < 80%;

9. В моче:

- появляются желчные пигменты — билирубин и уробилиноген  - цвет мочи темный. 

10. Кал:

- содержание стеркобилиногена понижается (стул обесцвечивается).

11. Наличие австралийского антигена и других специфических антител.

Теперь рассмотрим некоторые наследственные паренхиматозные желтухи . Синдром Жильбера-Мейленграхта Причины К причинам заболевания относятся аутосомно-доминантное нарушение элиминации билирубина из плазмы крови, понижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Клиническая диагностика Выявляется в юношеском возрасте и продолжается в течение многих лет, обычно всю жизнь. Наблюдается у 2-5% населения, мужчины страдают чаще женщин (соотношение 10:1).

• иктеричность склер, 

• желтушное окрашивание кожи, особенно лица, иногда наблюдается частичное окрашивание ладоней, стоп, подмышечных областей, носогубного треугольника. 

• диспепсические жалобы отмечаются в 50% случаев.

Лабораторная диагностика Периодическое повышение содержание свободного билирубина плазмы, вызванное с провоцирующими факторами. Синдром Дубина-Джонсона Причины Аутосомно-доминантная недостаточность выведения конъюгированного билирубина из гепатоцитов в желчные протоки. Клиническая диагностика Болезнь протекает длительно, с периодическими обострениями. Встречается чаще у мужчин, выявляется в молодом возрасте, реже после рождения. Характерны повышенная утомляемость, плохой аппетит, боли в правом подреберье, поносы, желтуха, сопровождающаяся кожным зудом. Иногда встречается увеличенная печень и селезенка. Лабораторная диагностика Увеличение содержания свободного и конъюгированного билирубина в плазме. Характерны билирубинурия, понижение содержания уробилина в кале и моче. Синдром Криглера-Найяра Тип I Причины Полное отсутствие активности УДФ-глюкуронилтрансферазы вследствие аутосомно-рецессивного генетического дефекта. Клиническая диагностика Симптомы поражения нервной системы: повышение мышечного тонуса, нистагм, опистотонус, атетоз, тонические и клонические судороги. Дети отстают в психическом и физическом развитии. Развитие ядерной желтухи и гибель ребенка. Лабораторная диагностика Гипербилирубинемия появляется в первые дни (часы) после рождения. Характерна интенсивная желтуха, в большинстве случаев сопровождающаяся ядерной желтухой. Непрерывное возрастание содержания свободного билирубина в плазме до 200-800 мкмоль/л (в 15-50 раз выше нормы). Отсутствие конъюгированного билирубина в желчи. Тип II Причины При синдроме Криглера-Найяра II типа отмечается аутосомно-рецессивный тип наследования. Генетически обусловленное снижение активности УДФ-глюкуронилтрансферазы. Клиническая диагностика Желтуха менее интенсивна. Лабораторная диагностика Содержание непрямого билирубина в крови в 5-20 раз выше нормы. В желчи есть билирубинглюкуронид. Подпеченочные (обтурационные, механические) желтухи Подпеченочные желтухи возникают в результате нарушения проходимости желчных протоков, ведущим механизмом при этом является нарушение экскреции и регургитации билирубина. По характеру закупорки подпеченочные желтухи подразделяются на следующие разновидности: — интраканальные (наблюдаются при закупорке желчных протоков камнями, опухолью, паразитами, воспалительным экссудатом); — экстраканальные (обусловлены сдавлением протоков извне опухолью, эхинококком, сужением рубцами). В зависимости от причины обтурации, в клинике будут преобладать свои проявления. При закупорке камней присоединяется инфекция, что отягощает течение обтурационной желтухи. Наблюдается синдром Шарко или, другое название триада Шарко: желтуха, сопровождающаяся увеличением печени, боли, лихорадка. В тяжелых случаях может развиться сепсис, при котором появится пентада Рейнольда: триада Шарко + гипотония и спутанное сознание. При закупорке опухолью клиника будет скудная, отмечается симптом Курвуазье - увеличенный, безболезненный желчный пузырь. Этот симптом связан с закупоркой дистальных отделов желчных путей. Этот симптом встречается при раке головки поджелудочной железы. Однако, если опухоль высокой локализации, то симптома Курвуазье не будет.  В патогенезе ключевым моментов является нарушение оттока желчи. При частичной или полной обтурации желчных протоков нарушается желчевыделение и компоненты желчи попадают в кровь, то есть увеличивается в крови содержание прямого билирубина, а значит, он появляется в моче. Так как желчь в меньшем количестве поступает в кишечник или совсем не поступает, резко уменьшается количество стеркобилиногена.  Для решения вопроса о подпеченочном характере желтухи используют комплекс клинических и лабораторных данных 

1. Желтуха с зеленоватым или зеленовато-сероватым оттенком;

2. Увеличение и уплотнение печени, реже – селезенки;

3. Устойчивый кожный зуд.

4. Биохимический анализ крови:

• высокий уровень прямого билирубина (> 20 % от нормы);

• повышение маркеров холестаза - ГГТ (гаммаглютаминтрансферазы), щелочной фосфатазы, холестерина, холестерола, желчных кислот, нуклеотидазы, β-ЛП;

• отсроченное, умеренное повышение АЛТ, АСТ; АСТ/АЛТ < 1,33.

• отсутствие нарушений синтетической функции печени;

5. В моче:

- определяется конъюгированный билирубин  - цвет мочи темный (холурия). 

6. Кал:

- резкое снижение уровня стеркобилиногена вплоть до полного отсутствия (ахоличный стул).  Проявления обтурационной и паренхиматозной желтухи очень сходны. Критерием для дифференциального диагноза является наличие уробилиногена в моче при печеночной желтухе и отсутствие при обтурационной. А теперь мы представим все данные в виде сводных таблиц.

Резюмируя все вышесказанное, делаем вывод, что установление причины желтухи является непростой задачей, и в дифференциальной диагностике этого клинического синдрома основополагающая роль принадлежит биохимическим методам исследования!