Методы установления связи "структура-биологическая активность" при разработке лекарственных средств

курсовая работа

1. Эволюция процесса поиска биологически активных веществ

Исследователи всегда стремились создать «идеальное лекарство» и даже сформулировали требования, которым таковое должно отвечать: эффективность, безопасность, минимум побочных эффектов, селективность, достаточная длительность воздействия и желательно возможность применения в виде пероральной формы. Однако, поскольку любое средство затрагивает как патологические, так и нормальные биохимические процессы, идеальность вряд ли может быть достигнута, и всегда имеет место определенный компромисс.

Процесс поиска новых ЛС на протяжении всей истории их использования претерпевал существенные изменения. Современные технологии конструирования лекарственных средств ставят задачу разработки методов надежного предсказания биологических видов активности различных классов органических соединений. Эта проблема имеет общее название количественное соотношение структура -- активность (Quantitative Structure -- Activity Relationship, QSAR) и в настоящее время является многопрофильной проблемой, включающей в себя различные подходы не только в рамках медицинской химии но и физики и математики.

История QSAR не имеет ясно очерченной даты начала. Исторически первым методом терапии следует считать применение растительного и животного сырья в различных вариантах. При этом чаще всего использовались экстракты с неустановленным действующим началом - то, что принято называть галеновыми препаратами. Вещества естественного происхождения сохранили свое значение и до наших дней. Качественный скачок произошел во второй половине XIX в., когда в связи с бурным развитием химии были установлены активные компоненты многих лекарств и внедрены первые чисто синтетические препараты. Структурная же идентификация основных потенциальных мишеней для лекарств позволила П. Эрлиху разработать концепцию хеморецепторов, основанную на идее о том, что различия во взаимодействии разных веществ с рецепторами могут быть использованы в терапевтических целях [13].

Понятие о рецепторах и последующее установление их конкретной структуры явилось основой для рационального конструирования ЛС: возникло понимание необходимости модификации структур потенциальных лекарств с целью увеличения их эффективности. Первая половина XX в. ознаменовалась выделением и активным использованием метаболитов животных и микроорганизмов (антибиотики, витамины, инсулин и др.). Совершенствование методов органического синтеза привело к открытию новых лекарств, в качестве которых часто фигурировали интермедиаты и побочные продукты ряда превращений [3].

Первые исследования связи структуры молекул с их активностью были проведены в 60-х гг XIX века. Удивительно, что многие фундаментальные закономерности QSAR, являющиеся в настоящее время базовыми при поиске новых ЛС, были осознаны уже тогда. Следует упомянуть несколько наиболее значительных исследований, положивших начало QSAR. 1863 год. A.F.A. Cros, экспериментально исследуя (на млекопитающих) токсичность спиртов, наблюдал ее увеличение в гомологическом ряду, вплоть до некоторого максимального значения. Сама величина токсичности связывалась с понижением растворимости спирта в воде. 1868 год. A. Crum Brown, Т. Fraser, изучая биологические эффекты алкалоидов (стрихнина, кодеина, морфина и т.д.) до и после метилирования основного атома азота, пришли к естественному выводу о связи физиологической активности исследуемой молекулы (у) и ее структуры (х), y = f(x) 1869 год. B.J. Richardson показал, что наркотическая активность спиртов пропорциональна их молекулярному весу. 1893 год. С. Richet, исследуя токсичность широкого класса соединений (эфиров, спиртов, кетонов, альдегидов и др.) подтвердил обратную пропорциональность токсичности и растворимости соединений в воде. 1899, 1901 годы Н.Н. Meyer, С.Е. Overton предположили, что токсичность органических соединений связана с их способностью распределяться между водной и липоидной фазами. В качестве модели такого распределения они предложили использовать систему оливковое масло-вода. 1894 год. В работе Е. Fisher утверждалось, что энзимы и субстраты должны соответствовать друг другу по принципу «ключ-замок». 1913 год. P. Ehrlich. «Вещество не действует, если не связано с биологической субстанцией». Следующий шаг был сделай в 30-х гг. XX века. Вслед за известным уравнением Гаммета, связывающим реакционную способность органических соединений с эмпирическими параметрами заместителей, O.R.Hansen предложил так называемое «биологическое уравнение Гаммета», которое имело формальный похожий вид: где lgY0 -- некое численное выражение биоактивности незамещенной молекулы, IgYj -- биоактивность замешенной молекулы, а а и р. - эмпирические параметры, характеризующие базовую молекулу и заместитель соответственно. Однако наиболее важный шаг был сделан в работах Хэнча, Фри и Вильсона лишь в начале 60-х гг. Ими, в частности, было получено уравнение, в котором учитывались наиболее важные факторы, описывающие биоактивность. Фактически именно в этих работах и была реализована основа современных воззрений на целенаправленную разработку новых ЛС [19].

Развитие биохимии и молекулярной биологии способствовало появлению разнообразных процедур тестирования с использованием клеточных культур, включая оценку взаимодействия биолиганд - рецептор in vitro (до 1960-х гг. испытания биологической активности веществ проводились преимущественно на животных). Серьезным шагом к рациональному дизайну ЛС, основанному на знании структурных особенностей рецептора, явилось установление трехмерных структур белков-рецепторов и их комплексов с некоторыми лигандами. Это стало возможным в связи с совершенствованием в 1970-е гг. методов рентгеноструктурного анализа и ядерного магнитного резонанса. Прогресс комбинаторной химии привел к созданию на рубеже тысячелетий обширных коллекций веществ - комбинаторных библиотек, а автоматизация и информатизация способствовали созданию платформ для тотального развернутого скрининга, когда огромное количество соединений тестируется в отношении множества биологических эффектов. Поиск биологически активных веществ в последние годы наиболее активно ведется именно в таких коллекциях [5, 6].

Современный процесс создания новых ЛС интегрирует все перечисленные подходы и характеризуется возрастающим удельным весом компьютерных технологий. За счет экстенсификации и усложнения (и, как следствие, снижения удельной эффективности) проводимых исследований стоимость выведения на рынок ЛС за последние 30 лет возросла на два порядка при сохранении все того же 10-12-летнего периода разработки [7, 8].

Несмотря на присутствующие в литературе оптимистичные оценки нынешней ситуации с разработкой ЛС, в полном смысле слова рациональное конструирование эффективных лекарств для этиотропной или патогенетической терапии становится возможным в настоящее время лишь благодаря прорывам в молекулярной биологии, геномике, компьютерных технологиях. До последнего же времени практически каждое лекарство создавалось методом проб и ошибок [20].

Делись добром ;)