Химическая природа BNP. Биосинтез, хранение и секреция

Мозговой натрийуретический пептид

ВNP - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Основные источники его синтеза - желудочки и предсердия сердца (в основном), а также головного мозг (в намного меньших количествах) [8,9].

Рис.1

Характерной особенностью семейства НП является кольцевая структура, состоящая из 17 аминокислотных остатков (АК), образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина [12]. ANP человека состоит из 28 АК, BNP из 32 АК, СNP из 22 и 53 АК [13]. BNP и ANP секретируются кардиомиоцитами и являются эндокринными гормонами. CNP синтезируется клетками эндотелия и является паракринным гормоном [14]. Также показано, что ANP, BNP и CNP синтезируются нервной тканью и участвуют в нейроэндокринной регуляции [13].

Действие НП (натрийуретических пептидов) реализуется за счет связывания с мембранными рецепторами, обладающими гуанилатциклазной активностью, на поверхности клеток-мишеней, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и активации cGMP-зависимых реакций.

Структура гена BNP. Регуляция транскрипции

Ген BNP человека расположен на первой хромосоме, состоит из трех экзонов и двух интронов (Рис. 2) [15]. Характерной особенностью мРНК BNP является наличие на 3 конце нетранслируемого участка, состоящего из повторов AUUUAА. Этот участок придает молекуле РНК нестабильность, увеличивая тем самым скорость ее обмена, что приводит к импульсному характеру синтеза BNP [15].

Рис. 2

Регуляция секреции BNP происходит в основном на уровне экспрессии гена. Повышение давления на стенки сердца служит сигналом к синтезу мРНК BNP и дальнейшему выбросу BNP из сердца. Было показано, что основным местом синтеза BNP у человека являются кардиомиоциты желудочков сердца [16]. Кроме того, небольшое количество пептида синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и может запасаться вместе с ANP в гранулах [17].

Ген BNP экспрессируется преимущественно в ткани сердца. Экспрессия в других тканях организма, таких как мозг, почки, печень, легкие, скелетная мускулатура, происходит в значительно меньшей степени и составляет всего 1-3 % от уровня экспрессии гена BNP в сердце.

При искусственно вызванном инфаркте у мышей уровень транскрипции гена BNP в области инфаркта увеличивается примерно в 5 раз в течение последующих 48 часов. Кроме того, он остается на увеличенном уровне в течение последующих 3-4 недель. Также было установлено, что регуляторные элементы, отвечающие за увеличение уровня транскрипции, находятся преимущественно в проксимальной области промотера гена BNP. Была показана связь увеличенной экспрессии гена BNP с последовавшей через 3 недели после инфаркта реконструкцией ткани желудочков (увеличением массы ткани, растяжением камер сердца).

В другой работе [18] было показано, что в течение короткого времени после искусственно вызванного инфаркта у мышей наблюдается заметное усиление экспрессии гена BNP в желудочках сердца. При этом заметное увеличение синтеза BNP начинается уже через 12 часов. Что значительно раньше, чем для ANP. Таким образом, при увеличении нагрузки на стенку желудочка происходит увеличение синтеза мРНК BNP и, как следствие, увеличение BNP в кардиомиоцитах желудочков сердца. При помощи иммуногистохимических методов было показано, что в самой области некротической ткани и вокруг нее выживают миоциты, синтезирующие большее количество BNP. После инфаркта миокарда BNP синтезируется в основном в желудочках сердца. При СН в ответ на увеличение нагрузки на стенки сердца BNP секретируется в кровоток значительно быстрее, чем ANP, что делает его более чувствительным маркером данного заболевания.

В работе [19] было показано, что уровень мРНК BNP в желудочках сердца человека составляет 52 % от соответствующего значения в предсердиях, однако, учитывая массы желудочков и предсердий, общее количество мРНК BNP в желудочках составляет 77 % от количества мРНК всего сердца. Таким образом, можно сказать, что желудочки являются основным местом синтеза BNP. Данное исследование проводили на сердцах, полученных при вскрытии 10 пациентов. Пациентами были 4 мужчины и 6 женщин в возрасте от 52 до 80 лет. Восемь пациентов страдали острой лейкемией, инфарктом мозга, раком кишечника, раком пищевода (2), раком желудка (2) и гепатомой, и двое пациентов страдавли заболеваниями сердца. Уровень мРНК BNP в ткани сердец больных с заболеваниями сердца был увеличен в 3-4 раза по сравнению с тканью сердец пациентов, не страдавших заболеваниями сердца. Регуляция экспрессии гена BNP может осуществляться также под действием нейрогормонов. Связывание таких нейрогормонов как эндотелин-I, ангиотензин-II и агонистов адренергических рецепторов с соответствующими рецепторами приводит к значительному увеличению экспресси гена BNP [20].