Рынок противогрибковых препаратов

курсовая работа

1.2 Классификация противогрибковых препаратов

Современные классификации противогрибковых препаратов основаны на рекомендациях экспертной группы ВОЗ (2012 г.), в основу которых положена химическая классификация(то есть по химическому строению главного компонента препарата). Данная классификация включает в себя следующие группы препаратов:

1. Полиеновые антибиотики (амфотерицин В, леворин, нистатин, натамицин).

2. Неполиеновые антибиотики (гризеофульвин).

3. Имидазолы (миконазол, кетоконазол, бифоназол, клотримазол, изоконазол, оксиконазол, эконазол и др.).

4. Триазолы (итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол).

5. Аллиламины (тербинафин, нафтифин).

6. Пиримидины (флуцитозин, циклопироксаломин);.

7. Морфолины (аморолфин).

8. Арены (нитрофенол).

9. Ингибиторы синтеза глюкана (каспофунгин, микофунгин).

10. Производные ундециленовой кислоты.

Также возможна следующая классификация противогрибковых препаратов в зависимости от химического строения:

* антибиотики: гризаны и полиены;

* азолы: имидазолы; триазолы;

* аллиламины;

* морфолины;

* химические соединения других групп: пиримидины, тиокарбаматы (толнафтат, толциклат) и некоторые другие препараты [1,7].

Самое большое семейство противогрибковых ЛС - это семейство азолов. Эта группа в дальнейшем разделяется на две подгруппы: имидазолы и триазолы. Химическая структура веществ обеих подгрупп базируется на азоловом кольце с различными боковыми цепочками, которые влияют на растворимость, противогрибковую активность и, возможно, характеристики устойчивости к лекарственному воздействию для каждого из ЛС. Все они являются синтетическими веществами.

Существует две характерных группы веществ в пределах семейства азолов: имидазолы и триазолы. Имидазолы являются синтетическими противогрибковыми веществами. К ним относятся миконазол, клотримазол, эконазол, кетоконазол, тиоконазол и бифоназол. Триазолы включают два мощных системных препарата: флуконазол и итраконазол. Кроме того, имеются два новых триазола - вориконазол и позаконазол.

Многие азолы были разработаны для местного применения, хотя некоторые, в частности триазолы, эффективны в лечении глубоких микозов. Например, кетоканазол (пероральный), итраконазол (пероральный и внутривенный), флуконазол (пероральный и внутривенный) и миконазол (внутривенный) - все имеют активные системные формулы. Азолы метаболизируются в печени и влияют на синтез клеточной мембраны гриба посредством ингибиции зависимой от цитохрома Р450 14а-диметилазы, которая ответственна за ключевой этап синтеза эргостерола в клеточной мембране. В некоторой степени все азолы демонстрируют определенную аффинность к некоторым изоферментам цитохрома Р450 человека. Это свойство может привести к лекарственным взаимодействиям или конкуренции с метаболическими процессами в организме человека. Существуют, однако, значительные колебания среди ЛС в этом отношении. Кетоконазол, например, в больших концентрациях может тормозить биосинтез андрогенов надпочечниками. Триазолы слабо взаимодействуют с этим механизмом метаболизма. Кроме флуконазола, большинство азолов в низких концентрациях проникают в спинномозговую жидкость и мочу. Азолы обладают широким спектром действия против многих патогенных грибов, хотя флуконазол, миконазол и кетоконазол неэффективны против инфекций Aspergillus. Итраконазол, напротив, активен in vitro против самых разнообразных плесневых грибов, включая грибы рода Aspergillus, а также темноокрашенные (серые, черные, оливковые) грибы. Флуконазол менее активен против плесневых грибов, имеются примеры как первичной (Candida krusei, C. glabrata), так и вторичной антимикробной устойчивости к этому препарату. Однако все азолы можно применять для лечения распространенных поверхностных микозов, таких как дерматофитоз, кандидоз и инфекции Malassezia [8,10].

Многие имидазоловые противогрибковые средства имеются в форме местных ЛС для лечения поверхностных микозов, таких как дерматофитоз и отрубевидный лишай. Некоторые грамположительные бактериальные инфекции, такие как эритразма, вызванные Corynebacterium minutissimum и Staphylococcus aureus, могут реагировать на многие имидазолы, но не на триазолы.

Длительность лечения при применении местных азолов различна. Большинство оригинальных клинических испытаний исходили из четырехнедельного курса лечения, и их эффективность была установлена на основании такой продолжительности. Однако некоторые местные препараты, такие как кетоконазол, эффективны после более коротких курсов лечения, однако пока неясно, подходят ли эти более короткие схемы лечения и для других местных азолов.

Большинство местных азолов могут иногда вызывать слабое жжение и исключительно редко - аллергический контактный дерматит. Пероральные азолы имеют низкую частоту побочных реакций, таких как тошнота, диспепсия, дискомфорт со стороны ЖКТ или головная боль [8].

Еще одно большое семейство противогрибковых - полиены, которые имеют структуру центрального макролидного кольца. В отличие от азолов, полиены являются производными от видов Streptomyces [8,9].

Полиеновые противогрибковые ЛС известны дольше, чем азолы. Хотя семейство полиенов очень большое, только три из них в настоящее время используются в терапевтических целях: амфотерицин В, нистатин и натамицин. В последнее время к этой группе добавились экспериментальные средства партрицин и мепартрицин, но ни один из них дальше не разрабатывался.

Способ действия полиенов - ингибиция синтеза стерола в клеточной мембране гриба. Полиены действуют, связывая мембрану стерола и вызывая утечку клеточного содержимого.

Полиеновое противогрибковое средство амфотерицин В широко применяется в качестве системного средства для лечения системных микозов аспергиллезе и кандидозе.

Нистатин применяется для местного лечения, в основном, кандидоза полости рта в форме пастилок или суспензии, а также в форме вагинальных таблеток для терапии вульвовагинального кандидоза. Он также имеется в форме мази для лечения кожного заболевания. Для таких показаний препарат применяется два раза в день в течение минимум 14 дней. Натамицин не применяется для лечения кожных заболеваний.

Применение амфотерицина В ассоциируется с высокой частотой побочных действий, таких как потеря натрия, почечная недостаточность и некроз почечных канальцев, а также анемия. И наоборот, ЛС для местного применения редко ассоциируются с какими-либо проблемами.

К аллиламинам относится неболшая группа ЛС. Существует два родственных ЛС нафтифин и тербинафин. Они ингибируют скваленовую эпоксидазу, которая активна на ранней стадии механизма биосинтеза эргостеролов клеточной мембраны гриба. Эти ЛС обладают фунгицидным действием. Противогрибковое действие зависит от двух аспектов: накопления сквалена, который разрывает внутриклеточные мембраны, и деплеции эргостерола в мембране. Фунгицидная активность связана главным образом с первым аспектом. Аллиламины имеются в форме для местного применения (нафтифин, тербинафин), но тербинафин имеется также в форме для перорального применения.

Системный прием ЛС нацелен, главным образом, на дерматофитные инфекции, включая вызванный дерматофитами онихомикоз. В пероральной форме при обычных дозах ЛС клинически неэффективен при поверхностных инфекциях Candida и Malassezia. Ежедневная доза для взрослых составляет 250 мг. В некоторых странах имеется педиатрическая таблетка (125 мг).

Тербинафин ассоциируется с низким уровнем побочных действий после местного применения - отдельные сообщения о раздражении. После системного лечения может возникнуть ряд второстепенных проблем, таких как тошнота или диспепсия [8,11,15].

Нафтифин является родственным аллиламином, сходным с тербинафином, однако в некоторых странах он применяется только местно [9]. ЛС эффективно при дерматофитозе и других поверхностных микозах [14].

Гризеофульфин представляет собой перорально активное ЛС, полученное из организма Penicillium griseofulvens. Он обладает фунгистатическим действием in vitro и действует посредством ингибиции внутриклеточных микротрубочек, что препятствует образованию митотических веретеновидных структур [9]. Гризеофульвин активен in vitro против дерматофитных грибов, но немногие другие организмы реагируют на этот препарат.

Гризеофульфин действует медленнее, чем новейшие азоловые и аллиламиновые противогрибковые ЛС, и во многих случаях новые ЛС, такие как итраконазол или тербинафин, превосходят его [8,13]. Однако он эффективен для большинства организмов, вызывающих микроспорию волосистой части головы.

Имеются жидкие и таблетированные лекарственные формы гризеофульвина [9].

Аморолфин представляет собой морфолиновое противогрибковое ЛС для местного лечения заболеваний ногтей в форме специального лака [8]. Он имеет широкий спектр противогрибкового действия и in vitro выступает как фунгицид. ЛС действует посредством ингибиции двух ферментов: А 14 редуктазы и А-изомеразы, которые участвуют в биосинтезе эргосте-рола клеточной мембраны [8]. Каким образом это приводит к фунгицидной активности, пока не ясно.

Циклопироксоламин - это производное гидроксипиридона. Он действует посредством ингибиции содержащих железо ферментов митохондрий [9]. ЛС имеет широкий спектр действия, в частности, против дерматофитных грибов и недерматофитных плесневых грибов, и активен местно. Как и для аморолфина, минимальные фунгицидные концентрации близки к минимальным концентрациям ингибитора. Циклопирокс был разработан в качестве противогрибкового лака для ногтей, ЛС внедряется с эффективностью 8% в трансногтевую систему доставки, при этом раствор испаряется, что обеспечивает его гораздо более высокую финальную концентрацию при контакте с ногтевой пластинкой. Хотя степень излеченности ниже, чем при системной терапии заболеваний ногтей, некоторые исследования указывают на то, что препарат эффективен в 50% случаев.

Таким образом, в настоящее время возможности противогрибковой фармакотерапии достаточно широки. В качестве общего принципа терапии важно выбрать соответствующую форму выпуска ЛС для каждой конкретной цели. На практике поверхностные инфекции с ограниченным распространением, не поражающие структуру волос, можно лечить местной терапией, но если инфекции более обширные или более тяжелые, назначают системную терапию. При назначении системной терапии важно убедиться, что инфекция реагирует на выбранное ЛС. Фактически большинство инфекций легко излечиваются при применении большинства системных ЛС, кроме гризеофульвина, который активен только при дерматофитозе. Тербинафин клинически не активен при инфекциях Candida и Malassezia при пероральном применении, хотя работает, если его применять местно [8].

Делись добром ;)