Современное состояние и перспективы использования двойных лекарств в качестве лекарственных средств

курсовая работа

4.2.3 Лиганды рецепторов, связанных с G-белком

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCRs) являются мембранными белками, которые характеризуются общими семью трансмембранными сегментами. GPCRs играют важную роль во многих биологических процессах. В последние десятилетия, все больше появилось доказательств, что GPCRs, после активации, димеризуются в активную форму, а затем оказывают свое биологическое действие. GPCRs находятся в клеточной мембране или как гомодимеры или как гетеродимеры. Исследования, показывающие, что гетеродимеризация GPCR может изменить фармакологию рецептора, вызвали интерес к развитию лекарств, которые селективно нацелены на гетеродимерные рецепторы. Один из подходов, предназначается для пары GPCRs, должны быть синтезированы и использованы двойные молекулы, предназначенные для двух центров связывания рецептора на гомо - или гетеродимере одновременно. Обоснование использования двойного лекарства к GPCRs выходит из возможности того, что двухвалентные лиганды способны к связыванию независимого рецептора на димерном рецепторе, которое приводит к более благоприятным термодинамическим взаимодействиям, чем связывание двумя одновалентными лигандами. Этот тип взаимодействия схематично показан на рисунке 4.8.

Рисунок 4.8 - Димеризация GPCR и связывание молекулой двойного лекарства. Двухвалентный лиганд содержит два обязательных независимых сайта GPCR

Главный прорыв в понимании класса GPCR был достигнут в 2000 году, когда была открыта кристаллическая структура бычьего родопсина. Структура бычьего родопсина использовалась различными группами для генерации гомологичных моделей GPCRs. Эти модели использовались, в руководстве решений конструирования двухвалентных лигандов, обращенных к двум сайтам связывания GPCR. Portoghese и др. сообщили о несколько идентичных двойных молекулах с переменной длиной связывающего фрагмента, предназначенных для исследования фармакодинамики и особенностей организации опиоидных рецепторов. Подход двойных лекарств, как было показано, применим и к другим GPCRs. До сих пор нет сведений о двойных лигандах для рецепторов аденозина, дофамина, гонадотропин-рилизинг гормона, мелатонина, мускарина, опиоидов, серотонина и вазопрессина [30].

Делись добром ;)