4.3 Идентичные и неидентичные двойные лекарства, взаимодействующие с двумя различными сайтами связывания, расположенными на различных макромолекулах

Лиганды GPCR (гетеродимер). Недавно также было доказано, что многие мономеры различных GPCRs, способны взаимодействовать друг с другом, в результате чего формируются гетеродимеры. Все большее число исследований указывают на роль гетеродимеризации GPCR в модуляции фармакологии рецептора и предполагают, что гетеродимеры могут представлять собой функциональную единицу. Таким образом, создание селективных двойных лигандов может быть перспективной стратегией. Было опубликовано несколько примеров, где селективные гетеродимерные лиганды, оказывали меньше побочных эффектов из-за большей селективности. Portoghese и др. синтезировали серию двойных лигандов димерных опиоидных рецепторов, состоящих из фармакофора антагониста м - рецептора и фармакофора антагониста д - рецептора, разделенных прокладками переменной длины. Антиноцицептивная активность двухвалентных лигандов была выше, чем достигнутая путем совместного введения индивидуальных лигандов опиоидных рецепторов.

Будущий анализ закрепления таких лигандов к гетеродимерам и гомодимерам, основанный на структуре моделирования GPCR димеров, обеспечит понимание молекулярных детерминант, необходимых для селективного размещения и/или активации гетеродимеров [31].