4.4. Теории и механизмы действия общих анестетиков

Общей анестезией называют искусственно вызванное физиологическое состояние, характеризующееся обратимой утратой сознания, анальгезией, амнезией и некоторой степенью миорелаксации. Существует большое количество веществ, способных вызвать общую анестезию: инертные газы (ксенон), простые неорганические соединения (закись азота), галогенированные углеводороды (фторотан), сложные органические соединения (барбитураты) и др. В настоящее время внутренние механизмы общей анестезии до конца не выяснены. Нет единой общепринятой теории действия анестетиков, которая должна объяснять, каким образом такие разнообразные по химической структуре соединения вызывают достаточно стереотипное состояние общей анестезии. Вопрос о сущности этого явления встал перед исследователями еще в первые десятилетия после открытия общей анестезии. Одним из первых выразил свою точку зрения Н. И. Пирогов. В 1848 г. он пришел к заключению, что наркотический эффект эфира проявляется лишь тогда, когда насыщенная его парами кровь «придет в соприкосновение с органами нервной системы».

К настоящему моменту исследователями в этой области предложен ряд концепций, объясняющих своеобразный эффект общих анестетиков. Исторически за ними закрепилось название «теории», хотя, по сути, они являются гипотезами.

Одной из первых теорий общей анестезии была коагуляционная (Кюн,1864). Предпосылкой для нее явилось свойство диэтилового эфира и хлороформа вызывать своеобразное свертывание внутриклеточного белка с образованием зернистости в протоплазме. Эти изменения в структуре клетки рассматривались в качестве основной причины нарушения ее функции. Однако позже выяснилось, что отмеченные изменения возникают лишь при концентрациях анестетиков в тканях, значительно превосходящих уровень, достигаемый в клинических условиях.

К этому же периоду относится и разработка липоидной теории (Мейер, Овертон, 1899-1901). Эта теория основана на двух фактах: 1) значительной липоидотропности наркотических веществ; 2) высоком содержании липоидов в нервных клетках. Согласно рассматриваемой теории, насыщение анестетиками богатых липоидами клеточных мембран создает барьер для обмена веществ в клетке. Определенным подтверждением правильности гипотезы считали зависимость выраженности наркотического эффекта анестетиков, то есть их силы действия, по степени сродства к липоидам (закон Мейера - Овертона). В дальнейшем было выяснено, что такая закономерность прослеживается в отношении большинства ингаляционных анестетиков. Наряду с этим обнаружились исключения. Таким образом, связь между растворимостью наркотических веществ в жирах и силой их действия оказалась не универсальной.

Теория поверхностного натяжения (Траубе, 1913) основывалась на данных о том, что анестетики жирного ряда обладают свойством снижать поверхностное натяжение на границе между липоидной оболочкой клетки и окружающей ее жидкости, вызывая повышение проницаемости мембраны вообще и для молекул анестетиков в частности.

Авторы адсорбционной теории (Лове, 1912) исходили из свойства анестетиков повышать проницаемость клеточных мембран и высокой сорбционной способности их в отношении внутриклеточных липоидов, находящихся в коллоидном состоянии. Предполагалось, что именно вследствие высокого насыщения анестетиком липопротеиновых структур нервных клеток блокируется их специфическая функция.

Теория критического объема объясняет интересный феномен устранения анестезии под действием повышенного давления. Бимолекулярный слой фосфолипидов в клеточных мембранах нейронов имеет в своем составе множество гидрофобных структур. Связываясь с этими структурами, анестетики расширяют фосфолипидный бимолекулярный слой до критического объема, после чего функция мембраны претерпевает изменения. Возможно, повышенное давление вытесняет часть молекул с мембраны, увеличивая потребность в анестетике.

Данные об ингибирующем влиянии анестетиков на ферментные комплексы, занимающие ключевое положение в обеспечении окислительно-восстановительных процессов в клетках привели к формированию гипоксической теории общей анестезии. В соответствии с ней торможение функции ЦНС при насыщении анестетиками жирного ряда возникает в результате нарушения энергетики клеток.

Однако было выяснено, что в условиях общей анестезии клеточный метаболизм нарушается далеко не всегда. Характерные для гипоксии метаболические изменения в клетке обычно возникают лишь при высокой концентрации некоторых анестетиков в тканях, значительно превышающей используемую в клинических условиях. Не получено также убедительных данных о снижении потребления кислорода клетками. Во многом не согласуется с гипоксической теорией общей анестезии и динамика КОС тканей и оттекающей от ЦНС крови. Не укладывается в нее также быстрое восстановление функций нейронов после удаления из них анестетика. Все отмеченные моменты вызывают серьезное сомнение в правильности основных положений гипоксической теории общей анестезии.

В 1961 г. Полинг предложил теорию водных микрокристаллов, объясняющую развитие наркотического состояния под влиянием общих анестетиков свойством последних образовывать в водной фазе тканей своеобразные кристаллы. Они создают препятствие для перемещения катионов через мембрану клетки и тем самым блокируют процесс деполяризации и формирование потенциала действия. Однако дальнейшие исследования показали, что свойством кристаллообразования обладают не все общие анестетики. Те же из них, для которых характерен этот феномен, образуют кристаллы при концентрациях, превышающих используемые в клинической практике.

Наибольшее развитие получила мембранная теория (Хобер, 1907; Бернштейн, 1912; Винтерштейн, 1916; Ходжкин, Кац, 1949). Она базировалась на данных о влиянии анестетиков на физико-химические свойства клеточных мембран. Развитие общей анестезии связывали с нарушением проницаемости мембран нервных клеток. В основе теории лежали результаты исследований электрического трансмембранного потенциала и роли электрических процессов, происходящих на мембране клетки, в формировании потенциала действия и распространении возбуждения как в пределах одного нейрона, так и при межнейронных контактах. Было установлено, что перемещение К+ и Na+ через мембрану при раздражении клетки происходит неравномерно: выходу К+ из клетки предшествует интенсивный ток Na+ в клетку. При этом в зоне раздражения на мембране клетки возникает обратное обычному распределение зарядов, т. е. снаружи электрический заряд становится отрицательным, а с внутренней поверхности – положительным. Возникающий на границе возбуждения потенциал при таком изменении электрического заряда мембраны значительно превышает потенциал покоя, что и обусловливает способность его распространять возбуждение. Возвращение К+ в клетку и извлечение из нее Na+ (катионный насос) происходит в следующей фазе и сопровождается затратой АТФ. В механизме перехода клетки из состояния покоя в состояние возбуждения с последующим восстановлением трансмембранного потенциала покоя важную роль придают ионам кальция . С их влиянием связывают интенсивность тока К+ и Na+ через мембрану во время ее деполяризации и восстановления потенциала покоя.

В дальнейшем было установлено, что общие анестетики оказывают выраженное тормозящее действие на синаптическую передачу в дозах, которые существенно не влияют на распространение возбуждения по мембране нейрона. Для торможения распространения потенциала действия на мембране необходимы более значительные концентрации анестетика, хотя сам механизм торможения в том и другом случае аналогичен. Поскольку синапсы являются в рефлекторной цепи звеном не только наиболее сложным, но и наиболее подверженным влиянию на его функцию различного рода эндогенных и экзогенных факторов, тормозящее влияние анестетиков на передачу импульсов в них проявля­ется больше, чем на возбудимость мембраны нейрона. Механизм угнетения возбудимости нейронов и торможения синаптической передачи возбуждения под влиянием анестетиков полностью не раскрыт. Различные анестетики неодинаково влияют на основные функциональные звенья синапсов. Это связано как с неоднородностью последних, так и с особенностями свойств отдельных анестетиков. Они могут тормозить передачу возбуждения, нарушая образование и высвобождение медиатора через пресинаптическую мембрану в синаптическую щель, угнетая обратный захват медиатора. Анестетики снижают чувствительность рецепторов пресинаптической и постсинаптической мембран к медиатору, уменьшая возможность формирования постсинаптического потенциала действия. В случаях формирования постсинаптического потенциала действия анестетики приводят к его угасанию, вызывая изменения тока ионов через мембрану.

Эффект многих общих анестетиков связывают с их влиянием на функцию медиаторов ЦНС (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гамма-аминомасляная кислота, аденозин, аспартат, глютамат, эндогенные опиаты, цАМФ и др.). Чаще всего это происходит путем действия на специфические рецепторы. Многие анестетики усиливают опосредованную гамма-аминомасляной кислотой депрессию ЦНС. Более того, агонисты ГАМК-рецепторов углубляют анестезию, в то время как антагонисты устраняют мно­гие эффекты анестетиков. Влияние на функцию ГАМК может быть главным механизмом действия многих анестетиков.

Однако при всей ценности сведений об интимном механизме действия анестетиков на клеточном и молекулярном уровнях они не раскрывают сущности общей анестезии как своеобразного функционального состояния нервной системы организма. Поскольку в клинических условиях используемая концентрация анестетиков не вызывает полной ареактивности нейронов и блокады синаптической передачи, а лишь оказывает тормозящее влияние на их функцию, важно знать направление и последовательность функциональных изменений.

Особого внимания заслуживает объяснение влияния общих анестетиков на функцию нервной системы, которое дал и в значительной степени научно обосновал Н.Е. Введенский. Исходя из разработанной им теории парабиоза, он пришел к заключению, что анестетики действуют на нервную систему как сильные раздражители и, подобно последним, вызывают соответствующие фазы парабиоза, которые характеризуются последовательным снижением физиологической лабильности отдельных нейронов и нервной системы в целом. При определенном для каждого анестетика уровне насыщения мозга снижение лабильности механизмов, лежащих в основе формирования и распространения нервных импульсов, достигает такой степени, которая обусловливает торможение функций ЦНС, проявляющееся клинически состоянием общей анестезии. В дальнейшем эта концепция получила развитие в трудах А.А. Ухтомского и некоторых других отечественных ученых.

Концепция об изменении под влиянием наркотических веществ физиологической лабильности нейронов и, особенно, синапсов позволила приблизиться к пониманию того, что в каждый данный момент общей анестезии степень торможения функции различных отделов мозга оказывается неодинаковой. Этот феномен может быть объяснен неодинаковой исходной функциональной лабильностью отделов мозга. Такое понимание нашло убедительное подтверждение в том, что наряду с корой больших полушарий наиболее подверженной тормозящему влиянию анестетиков оказалась функция ретикулярной формации, это явилось предпосылкой для разработки ретикулярной теории общей анестезии.

Развитию ретикулярной теории способствовали два важных научных факта, установленных при изучении функции ретикулярной формации: 1) она играет активирующую роль в отношении лежащих выше отделов ЦНС; 2) разрушение определенных зон ретикулярной формации вызывает состояние, близкое к медикаментозному сну или наркозу. Это привело к заключению о вероятной связи специфического действия наркотических веществ с влиянием их прежде всего на функцию ретикулярной формации.

Таким образом, сформировалось представление о том, что эффект общих анестетиков является результатом торможения рефлекторных процессов на уровне сетевидной субстанции мозга. При этом устраняется восходящее активизирующее влияние ее, что приводит к деафферентации вышележащих отделов ЦНС.

Несмотря на убедительные данные в пользу ретикулярной теории общей анестезии, результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что она во многом слишком упрощена и не может быть признана универсальной. Эффект анестетиков на активность нейронов ретикулярной формации разнообразен и может повышать, уменьшать или не изменять ее в зависимости от действующего вещества. Таким образом, изменение активности ретикулярной формации при анестезии вероятно связано со специфическим взаимодействием общих анестетиков с определенными структурами в каждом отделе ЦНС. Кроме того, состояние сознания не может быть просто объяснено активностью ретикулярной формации.

Общие анестетики оказывают свое действие не только в области ретикулярной формации. Клинические концентрации анестетиков могут угнетать спонтанную и вызванную активность в коре головного мозга, гиппокампе, спинном мозге. В целом, анестетики оказывают свое действие во многих областях ЦНС, и анестезия не может быть вызвана влиянием на отдельные специфические отделы. В свете того, что ЦНС человека состоит из биллионов нейронов, каждый из них имеет тысячи синапсов, не удивительно, что действие анестетиков имеет такую сложную и разнообразную природу.

Таким образом, со времени открытия общей анестезии учеными, теоретиками и клиницистами затрачено много усилий для выяснения механизма действия общих анестетиков. Однако многие относящиеся к ней вопросы до сих пор остаются без убедительного ответа и требуют дальнейших исследований.