Амилоидоз

Этот вид системной прогрессирующей дезорганизации соеди­нительной ткани представлен своеобразным стромально-сосудистым (мезенхимальным) диспротеинозом — системным, или генерализованным, амилоидозом.

В 1844 г. венский патолог К.Рокитанский описал изменения па­ренхиматозных органов, которые, становясь плотными и ломки­ми, приобретали сальный вид. Так возникло понятие о "сальной болезни" Рокитанского. Несколько лет спустя Р.Вирхов назвал ве­щество, появляющееся в органах при "сальной болезни", амилои­дом, поскольку под действием йода и серной кислоты оно, подоб­но крахмалу, окрашивалось в синий цвет. Потребовалось 20 лет для того, чтобы опровергнуть утверждения Р.Вирхова и доказать белковую природу амилоида [Руднев М.М. и Klihne W., 1865].

Амилоид — гликопротеид, основным компонентом которого является фибриллярный белок (F-компонент), имеющий харак­терную ультраструктуру. F-компонент связан в амилоиде с плаз­менными глюкопротеидами (Р-компонент). Оба эти компонента обладают антигенными свойствами. Амилоидное вещество метахроматично, дает характерную люминесценцию с тиофлавинами.

Белок амилоидных фибрилл синтезируется клетками, кото­рые получили название "амилоидобласты" (В.В.Серов). Они представлены при генерализованном амилоидозе макрофагами, плазматическими клетками, кардиомиоцитами, гладкими мы­шечными клетками сосудов и др. Фибриллы амилоида образуют­ся на цитолемме амилоидобластов в ее инвагинатах.

Образующееся амилоидное вещество выпадает по ходу рети­кулярных (периретикулярный амилоидоз) либо коллагеновых (периколлагенивый амилоидоз) во­локон. Встречается и смешанный вариант выпадения амилоида.

Выпадая в тканях, амилоид вытесняет специализированные клетки паренхиматозных органов и замещает клетки стенки со­судов. Его рост напоминает рост опухоли.

Генерализованный амилоидоз может быть проявлением само­стоятельного заболевания — приобретенного (первичный, или идиопатический; старческий) или наследственного (наследствен­ный), может быть осложнением болезни или второй болезнью (вторичный, или реактивный, амилоидоз).

В последние два десятилетия благодаря успехам биохимии, иммунологии, генетики и молекулярной биологии в проблеме амилоидоза получены новые факты, позволяющие пересмотреть многие ее положения.

1. Доказана гетерогенность белка амилоидных фибрилл — выделено несколько видов специфического фибриллярного бел­ка амилоида — АА, AL, FAP, ASC₁. Это значит, что единого ами­лоида при генерализованном амилоидозе нет, существу амилоидоза — АА-, AL-, FAP-, ASC₁-амилоидоз. Выделение таких групп амилоидоза оказа­лось весьма перспективным. Оно показало, что каждая из этих групп представлена этиологически разными его формами

АА-амилоидоз включает не только вторичные (реак­тивные) формы, но и наследственные — периодическую болезнь и синдром Макла — Уэльса.

AL-амилоидоз представлен первичным амилоидозом и амилоидозом при так называемой неопластической плазмокле­точной дискразии, или "моноклоново-белковым амилоидозом".

FAP-амилоидоз — это семейная амилоидная полиней­ропатия, этническая принадлежность которой оказалась доста­точно широкой: заболевание встречается не только в Португа­лии, как считали раньше, но и в Японии, Швеции, Англии, Поль­ше, Греции, Германии, Израиле.

ASC₁-амилоидоз — старческий системный амилоидоз.

Эти данные свидетельствуют об условности деления амилои­доза в зависимости от возможной причины его возникновения, т.е. на первичный, вторичный, наследственный, старческий и т.д. Условность такого деления подтверждается и рядом более убеди­тельных фактов. Так, среди больных первичным амилоидозом, с одной стороны, найдена подгруппа с плазмоклеточной дискразией, с другой — случаи семейного амилоидоза; среди форм АА-амилоидоза, помимо вторичного и наследственного, описывают­ся идиопатические случаи.

2. Идентифицированы циркулирующие в крови предшест­венники белка фибрилл амилоида при генерализованных формах амилоидоза АА-, AL-, FAP-, ASC₁-формы.

Предшественником АА-белка амилоид­ных фибрилл является а-глобулин, на­званный сывороточным амилоидным бел­ком — SАА. Доказана возможность трансформации его в АА-

генерализованного амилоидоза. Это исходно обусловлено различными причинами, т.е. этиологи­ей амилоидоза. С гетерогенностью генерализованного амилоидо­за связано огромное разнообразие его клинико-морфологических проявлений в виде самостоятельных заболеваний и ослож­нений многих других болезней, которые выступают нередко в ка­честве вторых болезней. Все это позволяет говорить не об амилоидозе, а об амилоидозах, которые, являясь системными (генерализованными), становятся морфологической и патогенетиче­ской основой системной дезорганизации соединительной ткани, в основе которой лежит прогрессирующий синтез аномального фибриллярного белка.

Патогенез AL-амилоидоза. Основными звеньями патогенеза AL-амилоидоза (схема 7) можно считать следующие:

▲ синтез легких цепей иммуноглобулинов как проявление "плазмоклеточной дискразии";

▲ образование амилоидных фибрилл из легких цепей плазмати­ческими, миеломными (опухолевыми) клетками и макрофагами в условиях нарушенной деградации моноклональных легких цепей или появления легких цепей с особыми структурами ("аминокис­лотные замены"). При этом между клетками-амилоидобластами — миеломными (плазматическими) и макрофагами — возни­кает подчиненное механизму амилоидогенеза взаимодействие

Морфологические изменения. При разных формах генерали­зованного амилоидоза они различны.

При АА-амилоидозе (вторичный амилоидоз, при пери­одической болезни и синдроме Макла — Уэльса) поражаются преимущественно паренхиматозные органы ("паренхиматозный амилоидоз") — селезенка, почки, печень, надпочечники, кишеч­ник. Они увеличиваются в размерах, становятся очень плотными, приобретают сальный вид — "сальная печень", "сальная селезен­ка" и т.д.

Для AL-амилоидоза (первичный и моноклоново-белковый при хронических парапротеинемических лимфолейкозах) и ASC₁-амилоидоза (генерализованный старческий амилоидоз) характерно поражение преимущественно мезодермалъных тканей ("мезенхимальный амилоидоз") — сердца и сосудов (осо­бенно коронарных, легочных и кишечных), поперечнополосатых и гладких мышц, нервов и кожи. Амилоидная кардиомегалия — основной морфологический признак, который при AL-амилоидозе выражен значительно сильнее, чем при ASC₁. При ASC₁-амилоидозе возможно сочетание поражения сердца, мозга и панкре­атических островков, островков поджелудочной железы.

FAP-амилоидоз — наследственная амилоидная нейропатия с поражением нервов рук и ног — не исчерпывает все фор­мы наследственного амилоидоза. Выделяют также нефропатический (периодическая болезнь, синдром Макла — Уэль­са) и кардиопатический (подобный первичному) на­следственный амилоидоз.

Таким образом, можно утверждать, что существует гетеро­генность как био(гисто)химических свойств фибриллярного бел­ка амилоида, так и патогенеза

белок с образованием амилоидных фибрилл in vivo.

У человека и животных SAA ведет себя подобно "острофаз­ному" белку: содержание его в сыворотке после применения вос­палительного стимула повышается в несколько сотен раз. Уста­новлено влияние SAA на активность киллеров, взаимодействие Т-лимфоцитов с макрофагами, синтез антител плазматическими клетками. Таким образом, можно говорить об определенной свя­зи между содержанием SAA в сыворотке крови и состоянием си­стем моноцитарного фагоцита и лимфоцита. Это открывает пер­спективы изучения патогенеза АА-амилоидоза.

SAA синтезируется главным образом гепатоцитами, хотя по­казана возможность синтеза его и другими клетками — фибробластами и полиморфно-ядерными лейкоцитами. В гепатоцитах осуществляются не только синтез, но и деградация SAA до его субъединиц, что определяет постоянство содержания SAA в сы­воротке крови в ничтожных (до 1 мкг/мл) количествах в нор­мальных условиях. Содержание SAA в сыворотке крови зависит и от активности макрофагальной системы. Часть циркулирую­щего SAA фильтруется в почечных клубочках и реабсорбируется — это второй путь метаболизма SAA. Об этом свидетельству­ет обнаружение SAA в подоцитах и мезангиальных клетках, спо­собных к фагоцитозу. Второй путь метаболизма SAA позволяет понять особую "заинтересованность" почек при АА-амилоидозе ("нефропатический амилоидоз").

Предшественником AL-белка амилоид­ных фибрилл (моноклонального белка) являются λ- и κ-легкие цепи иммуноглобулинов или их фрагменты. Среди легких цепей найдены определенные, бо­лее амилоидогенные типы. Белок амилоидных фибрилл образу­ется из сывороточного предшественника либо при нарушении деградации моноклональных легких цепей, что ведет к появлению

промежуточных полипептидов, способных к агрегации в фибрил­лы, либо при возникновении легких цепей с особыми структура­ми в связи с "аминокислотными заменами". Один из этих меха­низмов предусматривает участие в построении амилоидных фиб­рилл клеток, способных к деградации, другой — способных к синтезу белка.

При FAP-амилоидозе белок фибрилл амилоида образуется из преалъбумина плазмы с различными "аминокислотными замена­ми" при разных этнических вариантах FAP, что пытаются объ­яснить образованием мутантов. Выявленное высокое содержа­ние преальбумина в цереброспинальной (спинномозговой) жид­кости связывают с активным синтезом его хориоидальным спле­тением. Этим объясняют особенности клинической симптомати­ки полинейропатии. В сыворотке крови у больных FAP-амилоидозом и в группе риска уровень преальбумина снижен в 4—6 раз, что отличает этот амилоидоз от других форм генерализованного амилоидоза и свидетельствует о расходовании предшественника на построение белка амилоидных фибрилл. Однако депрессию преальбумина при FAP-амилоидозе можно рассматривать и как генетически запрограммированное нарушение его метабо­лизма.

При старческом системном амилоидозе предшествен­ником фибриллярного белка ASC₁, кото­рый рассматривается как мутантный бе­лок, также является сывороточный пре-альбумин. Считают, что в связи с нарушением метаболизма преальбумина в пожилом и старческом возрасте склонность к об­разованию ASC₁ из циркулирующего в крови предшественника повышается, чем и объясняют снижение содержания преальбу­мина в сыворотке при этой форме амилоидоза. Не исключается аффинность предшественника к определенным тканям (кардиомиоцит, гладкая мышечная клетка сосудов).

На основании приведенных данных можно обосновать патоге­нез АА- и AL-форм генерализованного амилоидоза.

Патогенез АА-амилоидоза. Основные этапы патогенеза АА-амилоидоза следующие (схема 6):

▲ стимуляция синтеза SAA (печень) интерлейкином-1 в резуль­тате активации системы моноцитарных фагоцитов, что ведет к резкому увеличению содержания предшественника АА-белка в плазме крови;

▲ усиленная, но неполная ферментативная дегратация SAA ма­крофагами, появление белка АА;

▲ сборка на поверхности макрофагов-амилоидобластов фиб­рилл амилоида из фрагментов деградирующего SAA (белка АА) под воздействием амилоидстимулирующего фактора (АСФ) и при участии деградирующей активности сыворотки (ДАС). В этой системе следует найти место второму (почечному) пути метаболизма SAA, о котором уже упоминалось и которой делает понятным преимущественное поражение почек при АА-амилоидозе.