Диуретики

Давно известно, что снижение потребления натрия с пищей способно сни­зить повышенное артериальное давление и даже оказать профилактическое дей­ствие на повышение АД. Антигипертензивное действие диуретиков также связы­вают в основном с выведением избыточных количеств натрия из организма. При введении диуретиков первоначально АД снижается за счет снижения объема циркулирующей крови и в некоторой степени - работы сердца, ОПСС может несколько возрасти. Через 6-8 недель работа сердца нормализуется, тогда как ОПСС заметно снижается. Это приводит к тому, что АД снижается в среднем на 10-15 мм рт. ст., и этого бывает достаточно при умеренных гипертониях. В более тяжелых случаях диуретики комбинируют с другими антигипертензивными сред­ствами.

При умеренных гипертониях используются обычно тиазидные диуретики. Более сильные диуретики (например, влияющие на петлю Генле) используются при тяжелых гипертониях, сопровождающихся сердечной недостаточностью или

66

циррозом. Калийсберегающие диуретики показаны особенно больным, прини­мающим сердечные гликозиды.

Побочным действием большинства диуретиков (кроме калийсберегающих) является снижение уровня калия в организме. Хотя умеренная гипокалиемия обычно хорошо переносится больными, она может превратиться в большую про­блему у лиц, принимающих сердечные гликозиды, склонных к аритмиям, и при остром инфаркте миокарда. Профилактикой этого осложнения может быть не только прием калия с пищей, но и ограничение приема натрия.

Средства, угнетающие функцию симпатической нервной системы

Это самая многочисленная группа антигипертензивных препаратов. По точ­кам приложения эти вещества делятся на:

средства, влияющие на вазомоторные центры в ЦНС (клофелин, метилдофа),

• ганглиоблокаторы (гигроний, пирилен), симпатолитики (октадин, резерпин), периферические альфа-1-адреноблокаторы (празозин),

• бета-адреноблокаторы (анаприлин, метапролол).

Большинство из этих препаратов вам хорошо знакомо из предыдущих раз­делов фармакологии, поэтому мы дадим здесь лишь общую характеристику групп.

Клофелин и метилдофа снижают симпатическую импульсацию из ЦНС на периферию. Этот эффект обусловлен их активирующим влиянием на пресинап-тические альфа-2-адренорецепторы, которые запускают механизм отрицательной обратной связи и уменьшают количество выделяющегося норадреналина. С дру­гой стороны, они способны возбуждать постсинаптические альфа-2-адренорецепторы в ЦНС, что приводит к угнетению активности соответствую­щих нейронов.

Антигипертензивный эффект метилдофы обусловлен в основном снижени­ем ОПСС при некотором снижении работы сердца. Обычно метилдофа использу­ется для лечения умеренных гипертоний, достоинством препарата является то, что эффект, достигая максимума через 4-6 часов после приема через рот, дер­жится до 24 часов, то есть в большинстве случаев прием раз в сутки бывает дос­таточен.

Клофелин вызывает снижение АД за счет снижения сердечного выброса и расслабления емкостных сосудов, снижение ОПСС тоже происходит, но имеет меньшее значение. Препарат часто вызывает побочные эффекты в виде сухости рта и сильного седативного действия. Часто первые приемы препарата вызывают преходящее повышение АД.

Ганглиоблокаторы исторически были одними из первых действительно эф­фективных средств лечения гипертонической болезни. Однако в настоящее время с этой целью они практически не применяются вследствие их низкой селективно­сти. Из-за блокады не только симпатических, но и парасимпатических ганглиев

67

ганглиоблокаторы вызывают запоры, задержку мочи, сухость во рту, нарушают эрекцию.

Симпатолитики (октадин и резерпин) предупреждают выброс норадренали-на из нервного окончания. В результате этого снижается тонизирующее влияние симпатической нервной системы, сосуды расслабляются, ОПСС падает, АД сни­жается. Антигипертензивный эффект октадина достигает максимума через 10-12 дней, резерпина - через 5-7 дней. Частым побочным эффектом этих препаратов является диарея, а у резерпина еще и усугубление язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

Альфа-адреноблокаторы понижают АД за счет блокирования альфа-1-адренорецепторов на артериолах и венулах, и, вследствие этого, снижается ОПСС и повышается емкость сосудистого русла. Из группы альфа-адреноблокаторов для лечения гипертонической болезни предпочитают исполь­зовать селективные альфа- 1-адреноблокаторы, например празозин. Не влияя на пресинаптические альфа-2-адренорецепторы, празозин не нарушает механизма отрицательной обратной связи в синапсе, следовательно не вызывает излишнего выхода норадреналина в синаптическую щель, а значит - не вызывает тахикар­дии. Празозин чаще всего назначают в комбинации с диуретиками, так как без них он вызывает задержку солей и жидкости в организме.

Анаприлин, блокатор бета-адренорецепторов, широко используется для снижения артериального давления при умеренной гипертонии. При тяжелых гипертониях он особенно полезен для профилактики рефлекторной тахикардии, вызываемой лечением вазодилятаторами. Анаприлин при начальном введении больному снижает артериальное давление преимущественно за счет снижения сердечного выброса, сопровождаемого заметной брадикардией. С продолжением терапии сердечный выброс постепенно возвращается к нормальным цифрам, а АД остается сниженным, что связывают преимущественно с угнетением синтеза ренина в почках. Считается, что анаприлин также снижает симпатическую им-пульсацию из ЦНС на периферию. Анаприлин особенно эффективен при повы­шенном содержании ренина в сыворотке крови, однако стабильный антигипер­тензивный эффект проявляется и при нормальном или даже сниженном содержа­нии ренина. Главное побочное действие анаприлина связано с провоцированием бронхоспазма в связи с угнетением бета-2-адренорецепторов гладких мышц бронхов. Этого побочного эффекта лишены селективные бета-1-адрено­блокаторы типа метапролол и атенолол, которые являются препаратами выбора при сочетании гипертонии и бронхиальной астмы. Далее, при длительном лече­нии анаприлином и резкой отмене может проявиться синдром отмены в виде нервозности, тахикардии, повышения АД, иногда частых приступов стенокардии.

Вазодилятаторы

В эту группу объединяются препараты, оказывающие свое действие не че­рез взаимодействие с определенными рецепторами, а непосредственно с меха-

68

низмами сокращения в гладких мышцах сосудов. Здесь можно выделить сле­дующие группы:

• пероральные вазодилятаторы (гидралазин и миноксидил), использующиеся для длительного амбулаторного лечения гипертонической болезни,

• парентеральные вазодилятаторы (нитропруссид натрия, диазоксид, магния сульфат), использующиеся для снятия гипертонических кризов,

• блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин), которые могут ис­ пользоваться в обоих случаях,

папаверин и дибазол, которые чаще всего используются для купирования гипертонического криза, но в комбинации с другими средствами могут приме­няться и перорально для амбулаторного лечения больных.

Механизм действия вазодилятаторов различен. Например, миноксидил и диазоксид активируют калиевые каналы, гиперполяризируют мембрану и за счет этого затрудняют сокращение гладких мышц сосудов. Натрия нитропруссид сти­мулирует образование цГМФ за счет высвобождения из своей молекулы сильно­го вазодилятатора оксида азота. Блокаторы кальциевых каналов препятствуют проникновению кальция внутрь клетки, что снижает сократительные возможно­сти гладких мышц. Сульфат магния также имеет кальциевый механизм - ионы магния замещают ионы кальция внутри клетки. Механизм действия некоторых препаратов (гидралазин, дибазол) до конца не изучен.

Все вазодилятаторы расслабляют периферические сосуды и, в связи с этим, снижают ОПСС, а некоторые (натрия нитропруссид) и повышают емкость сосу­дистого русла. При этом все они запускают компенсаторный механизм повыше­ния АД, опосредуемый преимущественно барорецепторами и симпатической нервной системой, с вовлечением также ренина, ангиотензина, альдостерона. Поэтому рациональная терапия должна сочетать вазодилятаторы с другими анти-гипертензивными средствами, например диуретиками или блокаторами симпати­ческих влияний.

Ингибиторы АПФ и антагонисты ангиотензиновых рецепторов

Почки участвуют в регуляции АД не только за счет прямого влияния на ОЦК. Снижение почечного кровотока, симпатическая стимуляция или уменьше­ние поступления натрия вызывает выделение ренина из коркового слоя почек. Ренин приводит к высвобождению ангиотензина-I, который в легких под дейст­вием ангиотензинпревращающего фермента превращается в ангиотензин-П, который обладает выраженной сосудосуживающей активностью за счет возбуж­дения ангиотензиновых рецепторов в гладких мышцах сосудов. Ангиотензин-П, кроме прессорного действия на сосуды, стимулирует выброс альдостерона из коркового слоя надпочечников и, тем самым, задерживает натрий и воду в орга­низме и, следовательно, повышает ОЦК. Все это вместе вызывает повышение АД. Таким образом, ангиотензин-П может быть причиной повышения АД при стенозе почечных артерий, при некоторых заболеваниях почек, а также при эс-

69

сенциальной гипертонии после приема диуретиков и ограничения потребления натрия.

Выделяют две группы антагонистов действия ангиотензина-И:

ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы ангиотензиновых рецепторов.

Ингибиторы АПФ предупреждают образование ангиотензина-П из ангио-тензина-I. Кроме того, эти препараты угнетают разрушение брадикининов, кото­рые сами или через стимулирование синтеза простагландинов вызывают вазоди-лятацию, а следовательно, снижение ОПСС. В результате, АД снижается. В отли­чие от вазодилятаторов, ингибиторы АПФ не вызывают рефлекторной компенса­торной стимуляции симпатической нервной системы и, соответственно, могут безопасно использоваться лицами, страдающими стенокардией. Из ингибиторов АПФ чаще всего используется препарат каптоприл. Другой представитель этой группы - эналаприл - является пролекарством, то есть неактивным веществом, из которого в результате метаболизма в печени образуется активный метаболит (эналаприлат), являющийся ингибитором АПФ. Интересно отметить, что, хотя ингибиторы АПФ наиболее эффективны при повышении уровня ренина в сыво­ротке крови, они проявляют свой эффект и при его нормальных показателях. Побочными действиями препаратов могут быть резкая гипотония при первых введениях, острая почечная недостаточность и гиперкалиемия.

К современным антагонистам ангиотензиновых рецепторов относится пре­парат лозартан, который устраняет все эффекты ангиотензина-И - сосудосужи­вающее, альдостеронстимулирующее и симпатомиметическое. В связи с этим лозартан снижает АД за счет снижения ОПСС и повышения диуреза. Кроме того, препарат оказывает благоприятное действие при сердечной недостаточности и стенокардии, поскольку снижает постнагрузку на сердце.