4. Лікарські засоби, похідні п-аміносаліцилової кислоти: натрію п-аміносаліцилат, бепаск. Методи їх синтезу, властивості, аналіз за аналітико-функціональними групами в молекулах, застосування в медицині, побічні дії

Лікарські речовини - похідні п-аміносаліцилової кислоти

Солі п-аміносаліцилової кислоти (ПАСК) належать до протитуберкульозних лікарських засобів.

У 1946 році лікар Леман виявив здатність ПАСК затримувати ріст мікобактерій. Виявилося, що ПАСК є антиметаболітом ПАБК, необхідної для нормального клітинного обміну мікоорганізмів. Ізомерні аміно-саліцилові кислоти не мають бактеріостатичної дії. Якщо замінити водень в аміно- або гідроксильній групі на метильну групу, то утворюються сполуки з більш низькою активністю, ніж ПАСК. При заміщенні -ОН-групи на аміногрупу або на хлор активність зберігається. Активність повністю зникає при заміні карбоксильної групи на сульфогрупу. Етиловий ефір ПАСК у дослідах на тваринах показав вищу активність, ніж кислота. Кальцієва сіль N-бензоїльного похідного ПАСК (бепаск) - краще переноситься хворими, ніж ПАСК.

Натрію п-аміносаліцилат (Nаtrіі рага-аmіnоsаlісуlаs) - Натрієва сіль п-аміносаліцилової кислоти:

Добування. м-Нітрофенол відновлюють, карбоксилюють за методом Кольбе, а потім нейтралізують отриману п-аміносаліцилову кислоту:

протитуберкульозний лікарський ізонікотинатний синтез

Властивості. Білий, іноді з ледь жовтуватим або рожевим відтінком дрібнокристалічний порошок. Водні розчини при стоянні темніють. Легко розчинний у воді, важко розчинний у спирті. Nа-ПАСК розкладається при температурі 80 °С, тому розчин не можна стерилізувати методом нагрівання.

Ідентифікація:

Реакція на первинну ароматичну аміногрупу:

З розчином феруму (III) хлориду - фіолетово-червоне забарвлення

Субстанція дає реакції на натрій.

УФ-спектрофотометрія; встановлюють відношення оптичних густин при певних довжинах хвиль.

Кількісне визначення:

Нітритометрія із зовнішнім індикатором (йодкрохмальний папір), S = 1.

Ацидиметрія, пряме титрування, S = 1.

Броматометрія, S = 1,5.

Йодохлорометрія, S = 1/2.

Застосування. Протитуберкульозний засіб. За туберкулостатичною активністю ПАСК поступається ізоніазиду і стрептоміцину, тому її комбінують з більш активними протитуберкульозними засобами.

Призначають ПАСК всередину у вигляді порошку, таблеток (драже) або гранул дорослим по 9-12 г на добу (3-4 г 3 рази на день), дітям - по 0,2 г / кг на добу в 3-4 прийоми (добова доза не більше 10 г). Приймають через 1/ 2-1 години після їжі, запивають молоком, лужною мінеральною водою, 0,5-2% розчином гідрокарбонату натрію.

При внутрішньовенному введенні вдається отримати високі концентрації натрію пара-аміносаліцілати в крові, у звязку з чим хіміотерапевтичний ефект посилюється.

При необхідності призначають розчин натрію пара-аміносаліцілати одночасно з розчином ізоніазиду.

Розчин застосовують у хворих активними прогресуючими формами туберкульозу, головним чином хронічного фіброзно-кавернозного туберкульозу легенів (форми туберкульозу, при яких в органах і тканинах утворюються неспадающій порожнини), раніше безуспішно лікувалися поєднаннями протитуберкульозних препаратів.

Побічні дії:

При застосуванні ПАСК можуть спостерігатися побічні явища. Найбільш часто відзначаються шлунково-кишкові розлади: погіршення (або втрата) апетиту, нудота, блювота, болі в животі, пронос або запор. Ці явища звичайно зменшуються при зниженні дози або короткочасному перерві в лікуванні, вони менш виражені при правильному (рівномірному триразовому) режимі харчування, а іноді при прийомі препарату у вигляді гранул. Краще, ніж звичайні таблетки, переносяться таблетки натрію пара-аміносаліцілатy, розчинні в кишечнику.

При застосуванні натрію пара-аміносаліцілатy можуть також спостерігатися алергічні реакції: дерматити (запалення шкіри) типу кропивянки або пурпури (множинних дрібних крововиливів в шкіру і слизові оболонки), енантеми (висипу, що виникають на слизових оболонках тіла), гарячкова реакція (різке підвищення температури тіла ), астматичні явища, болі в суглобах, еозинофілія (збільшення числа еозинофілів в крові) та ін. В окремих випадках можливі збільшення і болючість печінки. В залежності від характеру та вираженості алергічних явищ прийом препарату слід тимчасово чи повністю припиняти; призначають протигістамінні препарати, кальцію хлорид, кислоту аскорбінову, а при тривалих алергічних реакціях - кортикостероїдні гормони.

У процесі лікування необхідно систематично досліджувати сечу і кров і перевіряти функціональний стан печінки дозах . У великих ПАСК надає антитиреоїдну (зменшує функції щитовидної залози) дію; при тривалому застосуванні може спостерігатися забогенний ефект (дія, спрямована на збільшення обсягу щитовидної залози). Цю особливість ПАСК потрібно враховувати, якщо у хворих на туберкульоз є гіпофункція (знижена функція) щитовидної залози.

BEPASCUM - БЕПАСК - Кальцію п-бензоїламіносаліцилат.

Одержання:

Властивості. Білий, іноді з жовтуватим відтінком порошок. Практично не розчинний у воді, важко і повільно розчинний в 95 %-ному етиловому спирті, розчинний в метиловому спирті з утворенням ледь каламутних розчинів.

Ідентифікація:

Реакція на іони кальцію після попереднього нагрівання лікарської речовини з кислотою хлористоводневою розведеною.

Реакція на фенольний гідроксил з розчином феруму (III) хлориду у середовищі метанолу - зявляється фіолетове забарвлення.

Кількісне визначення. Комплексонометрія. Субстанцію попередньо спалюють і прожарюють в муфелі, залишок розчиняють у кислоті хлористоводневій і титрують розчином натрію едетату. У кінці титрування додають розчин натрію гідроксиду і індикатор - мурексид, S = 1.

Застосування.

За механізмом дії Бепаск близький до натрієвої солі пара-аміносаліцилової кислоти, похідним якої він є. В організмі від препарату повільно відщеплюється ПАСК (пара-аміносаліцилова кислота), яка і має лікувальний ефект; при застосуванні Бепаск створюється більш постійна концентрація ПАСК в крові.Прінімают Бепаск всередину по тим же показанням, що і ПАСК, особливо при поганій переносимості ПАСК (при диспепсичних явищах / розладах травлення /), а також при необхідності обмеження введення в організм іонів натрію.

Спосіб застосування:

Добова доза для дорослого 9-12 г (по 3 г 3-4 рази на день), для виснажених хворих (маса тіла менше 50 кг) - 6г. Запивають молоком або лужними водами.

Дітям призначають по 0,2 г на 1 кг маси тіла на добу (в 3 прийоми) в загальній добовій дозі не більше 10 г.

Застосовують Бепаск в поєднанні з іншими протитуберкульозними препаратами.

Побічні дії:

Бепаск добре переноситься, іноді спостерігаються диспепсичні явища, алергічні реакції (шкірні висипання, свербіж), запаморочення, болі в області серця. При виражених побічних явищах дозу тимчасово зменшують або припиняють прийом препарату.