Системная красная волчанка

Этиология

Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое системное аутоиммунное полисиндромное заболевание с поражением соединительной ткани и сосудов, развивающееся на фоне генетически обусловленного несовершенства иммунорегуляторных процессов. Данная патология чаще встречается у женщин репродуктивного возраста.

До настоящего времени остается невыясненной. Конкретный этиологический фактор, вызывающий болезнь, не установлен. Имеется только ряд косвенных подтверждений пусковой роли РНК-содержащих и так называемых медленных вирусов (ретровирусов) в развитии патологического процесса, а именно выявление у больных СКВ образования множества антител к ДНК и РНК-содержащим вирусам.

Вместе с тем в возникновении СКВ имеют значение генетические, эндокринные факторы, а также факторы окружающей среды, включая инсоляцию, применение некоторых лекарств (сульфамиды, антибиотики, гипотензивные и противосудорожные средства, вакцины и γ-глобулины), травмы, беременность, аборт, роды и др. Однако прямых убедительных доказательств непосредственной роли какого-либо из факторов в развитии заболевания не установлено.

Патогенез

В основе патогенеза СКВ лежат нарушения иммунной регуляции, сопровождающиеся утратой иммунологической толерантности к собственным антигенам и развитием аутоиммунного ответа с синтезом широкого спектра АТ , в первую очередь к хроматину ( нуклеосоме ) и его отдельным компонентам, нативной ДНК и гистонам .

В основе аутоиммунных нарушений при СКВ лежат 2 взаимосвязанных процесса: поликлональная активация В-лимфоцитов в ранней фазе заболевания и антигенспецифическая Т-зависимая стимуляция синтеза аутоантител. У больных СКВ отмечают увеличение количества В-клеток, коррелирующее с наличием гипер-гамма-глобулинемии; антигенспецифическую пролиферацию или врожденный дефект их определенных подтипов, синтезирующих органонеспецифические аутоантитела; уменьшение количества естественных киллеров и супрессорных Т-клеток ; увеличение популяции CD4+ Т-клеток ( T-хелперов ); нарушение сигнальных функций иммунных клеток; гиперпродукцию Th2-цитокинов ( ИЛ-4 , ИЛ-6 , ИЛ-10 ); повышенный фетальный микрохимеризм.

Установлено, что активацию и дифференцировку В-клеток регулирует стимулятор В-лимфоцитов (B-lymphcyte stimulator - BlyS) . Полагают, что взаимодействие BlyS и соответствующего рецептора, относящегося к суперсемейству ФНО , играет важную роль в патогенезе СКВ, что продемонстрировано в эксперименте (у трансгенных мышей с гиперэкспрессией BlyS развивается волчаночноподобный синдром, напоминающий СКВ у человека).

Важное звено в патогенезе СКВ - генетически детерминированные или индуцированные дефекты апоптоза (программированной гибели клеток). Нарушение клиренса апоптозных клеток (часто с экспрессированными на их поверхности ядерными антигенами) и их фрагментов определяет накопление клеточных антигенов в крови и тканях-мишенях, что способствует инициации иммунного ответа.

Развитие многих клинических проявлений СКВ связано с повреждением тканей, обусловленным образованием АТ и формированием иммунных комплексов.

Клиника

У 90% процентов больных наблюдается артралгия , которая нередко становиться причиной обращения к врачу. Поражение суставов может напоминать таковое при ревматоидном артрите , одноко боль обычно мигрирующая, костная эрозия и деформация суставов редки. Асептический некроз головки бедренной кости возможен даже в отсутствие лечения кортикостероидами. Изредка развивается миозит , который проявляется мышечной слабостью .

Общие симптомы. Лихорадка , как правило, незначительный может быть постоянный или перемежающийся. При первом обращении к врачу часты жалобы на недомогание и похудание .

Поражение кожи и поражение сосудов . Характерный симптом - эритема типа бабочки , которая обычно усиливается под действием солнечного света. Пятнисто-папулезная сыпь чаще всего локализуется на лице, шее и руках. В тяжелых случаях на коже появляются папулы и бляшки, покрытые плотно сидящими чешуйками с роговыми шипиками на нижней поверхности,поражаются придатки кожи , возникает рубцовая атрофия кожи и гипопигментация . Методом иммунофлюоресценции у 70% больных СКВ и 100% больных дискоидной красной волчанкой в пораженных участках кожи выявляются отложнения IgG, IgM, IgA, C3 и фибриногена на границе эпидермиса и дерм. При СКВ отложения иммуноглобулинов, C3 и фибриногена моут наблюдаться и в неповрежденных участках кожи. Характерна повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению . У 30% больных СКВ наблюдается поражение слизистых рта ,поражение слизистых носоглотки и поражение слизистых влагалища . Типичны алопеции ,истончение волос и повышенная ломкость волос , мраморный рисунок кожи (признак нарушения регуляции сосудов). У 30% больных независимо от тяжести заболевания развивается синдром Рейно . К признакам системного васкулита относятся язвы голеней , атрофия ногтевого ложа и рубцевание ногтевого ложа , атрофия кончиков пальцев и рубцевание кончиков пальцев ,гангрена кончиков пальцев . Для подострой кожной красной волчанки характерныпсориазиформные высыпания или кольцевидные элементы сыпи и отсутствие рубцевания кожи (в отличие от дискоидной красной волчанки).

Поражение сердца выявляют у 50% больных. Чаще всего наблюдается перикардит . Миокардитобычно проявляется аритмиями , реже - умеренной дисфункцией миокарда . Эндокардит Либмана-Сакса может осложниться инфекцией и тромбоэмболией . В сыворотке при эндокардите Либмана-Сакса часто выявляются антитела к фосфолипидам .

Волчаночный нефрит развивается у 40% больных СКВ . Он обусловлен отложением иммунных комплексов в почечных клубочках с последующей активацией комплемента. Согласно классификации ВОЗ, выделяют 6 морфологических типов волчаночного нефрита :

- болезнь минимальных изменений  

- мезангиальный гломерулонефрит (течение доброкачественное, эффективны низкие дозыкортикостероидов ),

- очаговый пролиферативный гломерулонефрит ,

- диффузный пролиферативный гломерулонефрит (у 50% больных через 10 лет развивается ХПН),

- мембранозная нефропатия (характеризуется медленным прогрессированием),

- гломерулосклероз (необратимые изменения почечной паренхимы, конечная стадия волчаночного нефрита).

Для оценки тяжести волчаночного нефрита Национальный институт здоровья США рекомендует использовать в качестве дополнительного показателя индекс хронизации. При высоком индексе хронизации изменения почек необратимы, иммуносуспрессивная терапия неэффективна.Нефротический синдром (протеинурия свыше 3,5 г/сут, уровень альбумина сыворотки ниже 2,8 г%, гиперлипопротеидемия , отеки и электролитные нарушения ) считается плохим прогностическим признаком.

Поражение легких , часто бессимптомное, выявляют у 50% больных. Часто наблюдается плеврит , проявляющийся болью в боку при дыхании , плевральным выпотом. Впоследствии могут возникнуть плевральные спайки. У 10% больных развивается пневмонит , однако он редко приводит к дыхательной недостаточности. При антифосфолипидном синдроме возможна тромбоэмболия легочной артерии . Изредка наблюдаются легочное кровотечение , легочная гипертензия и фиброз диафрагмы . Последний может привести к прогрессирующей легочной дистрофии , проявляющейся уменьшением ОЕЛ .

Поражение нервной системы при СКВ разнообразно. У 10% развивается васкулит сосудов головного мозга , проявляющийся эпилептическими припадками , лихорадкой , менингизмом ,психозами , ступором или комой . При антифосфолипидном синдроме независимо от тяжести заболевания возможен инсульт , вызванный тромбоэмболией . У большинства больных СКВ выявляются психические нарушения : снижение внимания , снижение сосредоточения , снижение памяти , снижение умственной работоспособности . Возможны также периферическая нейропатия( симметричная полинейропатия или множественная мононейропатия ), поражение лицевых нервов , поперечный миелит . Головная боль , обусловленная поражением ЦНС, может напоминать мигрень .

При СКВ  часто наблюдается аутоиммунная тромбоцитопения , гемолитическая анемия илимфопения . У 15-20% больных отмечается увеличение лимфоузлов .

Боль в животе при СКВ обусловлена поражением брюшины . К частым проявлениям заболевания также относятся рефлюкс-эзофагит , хронический панкреатит , васкулит сосудов брыжейки ,перфорация кишечника . Волчаночный гепатит протекает как хронический активный гепатит любой другой этиологии.

Антифосфолипидный синдром может проявляться тромбоцитопенией , эндокардитом Либмана-Сакса , ишемическими некрозами , тромбоэмболией легочной артерии , инсультом , ливедо-васкулитом , артериальными тромбозами и венозными тромбозами , привычным самопроизвольным абортом , гангреной . У трети больных СКВ ложноположительныенетрепонемные реакции , увеличено АЧТВ и с помощью твердофазного иммуноферментного анализа выявляются IgG к кардиолипину . Антифосфолипидные антитела выявляются при разных заболеваниях, однако при СКВ они играют патогенетическую роль - ингибируют синтез простагландинов и активируют тромбоциты, что способствует тромбообразованию . У трети больных СКВ, у которых определяются антифосфолипидные антитела, развивается антифосфолипидный синдром .

Лекарственный волчаночный синдром вызывают более 50 лекарственных средств, среди них -изониазид , прокаинамид , гидралазин . Лекарственный волчаночный синдром проявляетсялихорадкой , миалгией , артралгией , артритом , серозитом , реже - анемией . Поражение почекнаблюдается крайне редко. При лабораторных исследованиях отмечается повышение СОЭ иповышение уровня альфа-глобулинов , обнаруживаются антинуклеарные антитела . Последние могут проявляться при лечении изониазидом , прокаинамидом и гидралазином в отсутствие других признаков лекарственного волчаночного синдрома. Так, при применении прокаинамида антинуклеарные антитела проявляются у 75% больных, а лекарственный волчаночный синдром - менее чем у 20%. При этом синдроме наблюдаются антитела к ДНК (не к двухцепочечной, как при СКВ, а к одноцепочной), антитела к рибонуклеопротеиду и антитела к гистонам .

Проявления лекарственного волчаночного синдрома обычно обратимы, их выраженность зависит от дозы и длительности приема препарата. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, среди белых лекарственный волчаночный синдром встречается чаще. Лечения обычно не требуется, достаточно лишь отмены препарата, вызвавшего заболевание. Иногда назначаютаспирин или другие НПВС . Потребность в кортикостероидах возникает редко. На течение СКВ препараты, вызывающие лекарственный волчаночный синдром, не влияют.

Лабораторная диагностика

Иммунологическая картина:

- АНФ (антинуклеарные АТ) - гетерогенная группа АТ, реагирующих с различными компонентами ядра. Чувствительность этого теста очень значительна (95% больных СКВ), но специфичность невелика (нередко его определяют у больных с другими ревматическими и неревматическими заболеваниями).

- АТ к двуспиральной ДНК регистрируют у 20-70% больных СКВ. Высокоспецифичны для СКВ, их уровень обычно коррелирует с активностью заболевания, особенно при наличии волчаночного нефрита.

- АТ к гистонам более характерны для лекарственного волчаночно-подобного синдрома , при СКВ ассоциированы с развитием артрита .

- АТ к Sm-антигену высокоспецифичны для СКВ, однако их определяют лишь у 20-30% больных.

- Регистрируемые низкие титры АТ к малым ядерным рибонуклеопротеидам при СКВ обычно ассоциированы с синдромом Рейно и лейкопенией ; их высокие титры обнаруживают у больных со смешанным заболеванием соединительной ткани .

- АТ к SS-A/Ro-антигену , SS-B/La-антигену менее характерны для СКВ, ассоциированы с лимфопенией , тромбоцитопенией , фотодерматитом и легочным фиброзом . Их обнаруживают у 60-80% больных с синдромом Шегрена , эти антитела более характерны для подострой кожной волчанки и лекарственной волчанки .

- АТ к кардиолипину ( АКЛ ), АТ к бета2-гликопротеину 1 , волчаночный антикоагулянт определяют в среднем у 60% детей с СКВ. Это маркеры АФС .

- Ревматоидный фактор (аутоантитела класса IgM , реагирующие с Fc-фрагментом IgG ) нередко отмечают у детей с СКВ, имеющих выраженный суставной синдром .

- LЕ-клетки - полиморфноядерные нейтрофилы (реже эозинофилы или базофилы ) с фагоцитированным ядром клетки или отдельными его фрагментами, образуются при наличии антител к комплексу "ДНК-гистон". Эти клетки обнаруживают в среднем у 70% детей с СКВ.

- Снижение общей гемолитической активности комплемента ( CH50 ) и его компонентов ( С3 , С4 ) обычно коррелирует с активностью волчаночного нефрита , в отдельных случаях может быть следствием генетически детерминированных дефицита C3 , дефицита C4 .