7.3. Миома матки в пери- и постменопаузе

Миома матки в перименопаузе.

В перименопаузе основную роль в патогенезе роста миомы матки играют снижение апоптоза и наличие новых очагов пролиферации.

Клинические проявления при миоме матки связаны с возрастными функциональными изменениями репродуктивной системы женщины.

Следует отметить, что у больных перименопаузального возраста миомэктомия целесообразна только при нереализованной репродуктивной функции женщины и категорическом отказе пациентки от гистерэктомии.

В пременопаузальном возрастном периоде основными показаниями к хирургическому лечению миомы матки являются нарушения менструального цикла, сопровождающиеся анемизацией, миома в сочетании с аденомиозом, субмукозная локализация узла. Миома матки, требующая хирургического лечения, у больных этого возраста характеризуется наиболее длительным и клинически выраженным течением (нарушение менструального цикла в виде обильных, болезненных менструаций продолжительный период времени), а также значительной анемизацией. По количеству показаний к хирургическому лечению миома в пременопаузе наиболее "симптомная", так как у большинства больных выявляют 3 и более показаний к оперативному вмешательству. Как правило, для больных этой возрастной группы характерно большое количество внутриматочных вмешательств (искусственные аборты, раздельные диагностические выскабливания полости матки и цервикального канала) и операций на матке (кесарево сечение, миомэктомии и др.).

Кроме того, пациентки пременопаузального возраста часто имеют такие сопутствующие заболевания как аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия, инфекционно-воспалительные болезни женских половых органов. Морфометрический анализ операционного материала подтвердил, что у пациенток в возрасте пременопаузы миома матки, требующая хирургического лечения, представлена множественными узлами, расположенными по передней, задней стенкам, в дне матки, а у каждой пятой пациентки - с субмукозной локализацией одного из узлов. У пациенток пременопаузального возраста выявлены наибольшая интенсивность пролиферации гладкомышечных клеток миоматозных узлов, а также значительное замедление апоптоза при наличии сравнимых показателей в других возрастных периодах.

У пациенток перименопаузального возраста медикаментозную терапию миомы матки можно рассматривать как предпочтительный вариант терапии при отсутствии строгих показаний к хирургическому лечению заболевания. Наиболее эффективными гормональными препаратами для лечения миомы матки являются аГн-РГ.

На протяжении довольно длительного времени использовали различные прогестагены. В настоящее время применение гестагенов оправдано только при сочетании миомы матки (небольшие размеры) с гиперпластическими процессами эндометрия и аденомиозом у женщин пременопаузального периода при постоянном динамическом наблюдении.

Сегодня также используют антипрогестин - мифепристон. Благодаря своим тканеселективным свойствам (избирательное действие на РП в тканях-мишенях), мифепристон применяют в качестве адъювантной терапии больных с миомой матки.

В последние годы появились работы, указывающие на определенную эффективность применения СМРП для консервативной терапии миомы матки. Наиболее эффективными из этой группы препаратов являются азоприснил и улипристал.

В качестве монотерапии миомы матки у женщин перименопаузального возраста из числа препаратов с преимущественно антигонадотропными свойствами также можно применять даназол и гестринон.

Существуют исследования, достоверно доказывающие уменьшение размеров миомы матки после применения ингибитора ароматазы летрозола у женщин в пременопаузе, а также работы, направленные на сравнение эффективности применения аГн-РГ и ингибитора ароматазы, летрозола, показывающие большую эффективность последнего у больных с миомой матки. Также описано успешное лечение симптомной миомы матки в перименопаузе с применением нестероидного ингибитора ароматазы фадрозола.

Антагонисты Гн-РГ. Одним из главных ограничений для широкого использования антагонистов Гн-РГ в лечении лейомиомы является короткий период полураспада этих препаратов и отсутствие депо-форм. Одним из исследуемых и перспективных препаратов этой группы является элаголикс, терапевтические дозы которого до сих пор не определены.

Селективные модуляторы рецепторов эстрогенов: а именно, ралоксифен мало влияет на биосинтез коллагена в клетках здорового миометрия, однако значительно ингибирует биосинтез коллагена в клетках лейомиомы. Тем не менее, в одной из работ сообщалось, что размер миомы у женщин в пременопаузе оставался без изменений на фоне применения ралоксифена в течение 2 лет.

Аналоги соматостатина. Выявлено, что при высоком уровне гормона роста у больных с акромегалией распространенность миомы матки по сравнению с этим заболеванием среди населения в целом более высокая. Ланреотид - аналог соматостатина - индуцировал уменьшение объема матки на 42% в результате его 3-месячного применения. Эти данные свидетельствуют о том, что аналоги соматостатина могут быть потенциально новым направлением в терапии миомы матки. В настоящее время недостаточно данных о безопасности долгосрочного использования препаратов данной группы.

Существуют исследования о применения витамина D в терапии миомы матки.

Миома матки в постменопаузе.

Для миомы матки в постменопаузе характерны некоторые особенности морфологического строения, свидетельствующие об их меньшей пролиферативной активности по сравнению с миомой матки у женщин более молодого возраста. Это выражается в гипотрофии мышечных клеток, разрастании соединительной ткани и возрастании количества дистрофических изменений. В постменопаузе узлы миомы, возникшие еще в пременопаузе, так же, как и матка, подвергаются инволюции - уменьшается их диаметр, причем узлы, имевшие повышенную эхоплотность (фибромиома), претерпевают наименьшие изменения, а узлы средней или повышенной эхогенности (лейомиома) уменьшаются наиболее заметно. Наряду с этим повышается эхоплотность, особенно капсулы миоматозных узлов, что может приводить к ослаблению эхосигнала и затруднять визуализацию внутренней структуры миоматозных узлов. Редко встречается кистозная дегенерация узла миомы (субсерозная локализация) с множеством полостей и гипоэхогенным содержимым. При исследовании кровотока в миоматозных узлах после атрофии, интранодулярная регистрация цветовых эхосигналов нехарактерна, перинодулярный кровоток скудный. При интерстициальных узлах атрофические процессы в матке в постменопаузе могут приводить к усилению центрипетальных тенденций и появлению субмукозного компонента миоматозного узла. Субмукозное расположение миоматозных узлов в постменопаузе может способствовать появлению кровотечения.

В период постменопаузы показатели уровня экспрессии рецепторов к половым стероидным гормонам в клетках миомы достоверно ниже, чем в других возрастных группах, что связывают с развитием инволютивных процессов в половой системе женщин. Регресс миомы матки в постменопаузе обусловлен повышением уровня апоптоза при снижении пролиферативной активности, что проявляется достоверным снижением значений белка Bel-2 в тканях по отношению к данным больных с нерегрессирующей миомой матки и здоровых женщин в постменопаузе.

Определение экспрессии ароматазы в клетках миомы является важным с точки зрения выявления патогенеза опухолей и потенциальных направлений терапии. Заметно возрастает число исследований, которые предполагают, что у женщин в постменопаузе эстрогены, локализованные в опухолевых клетках, происходят из ароматизации in situ в патологически нарушенной ткани и что они действуют локально как митогенный фактор, способствующий росту опухоли независимо от концентрации эстрогенов в сыворотке крови.

У женщин в постменопаузе циркулирующие эстрогены происходят главным образом из периферической конверсии андрогенов. Такая конверсия имеет место в основном в периферических тканях, но, как подтверждено результатами исследований экспрессии гена ароматазы, локальный синтез андрогенов в карциноме эндометрия проявляется также, если количество продуцируемых гормонов недостаточно для увеличения пула эстрогенов в периферической крови. В эксперименте доказано, что клетки миомы способны синтезировать достаточное количество эстрогенов для поддержания собственного роста.

Увеличение матки и/или миоматозных узлов в постменопаузе, если оно не стимулировано МГТ, всегда требует исключения гормонпродуцирующей опухоли яичников или саркомы матки. Рост миомы в постменопаузе является показанием к хирургическому лечению - гистерэктомии.

Макроскопические характеристики миомы матки, лечение которой хирургическое, в возрасте постменопаузы различаются преимущественно единичными, но небольшими по морфометрическим параметрам опухолевыми узлами. В постменопаузальном периоде миома матки, требующая хирургического лечения, сочетается у каждой третьей пациентки с хроническим эндометритом, гиперпластическими процессами эндометрия, аденомиозом. Таким образом, у пациенток постменопаузального возрастного периода имеет место сочетание нескольких триггерных факторов, дополняющих друг друга, которые приводят к необходимости оперативного вмешательства при миоме матки: метаболические нарушения (ожирение), хронические заболевания печени, гиперплазия тека-ткани и кистомы яичников в сочетании с хроническим воспалением матки и придатков, аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия.

Эхографически при субмукозной форме миомы матки диагноз основывается на визуализации округлого или овоидного образования среднего уровня звукопроводимости (близко к миометрию) в проекции полости матки. Однако в постменопаузе нередко невозможно определить соотношение интерстициального и субмукозного компонентов, поскольку М-эхо тонкое, сливается с капсулой узла и не позволяет четко определить границы полости матки. Диагностические трудности можно решить с помощью гидросонографии и гистероскопии. Гидросонография благодаря контрастированию полости матки дает возможность четко определить не только локализацию узла, соотношение интерстициального и субмукозного компонентов, но и состояние эндометрия.

При единичной субмукозной миоме матки небольших размеров в постменопаузе показана миомэктомия трансцервикальным доступом (гистерорезектоскопия) при наличии условий для проведения операции. Интерстициально-подслизистые узлы миомы в постменопаузе не являются показанием к хирургическому лечению при отсутствии патологических изменений эндометрия и яичников.

Существуют данные о применении в постменопаузе СМЭР - ралоксифена -синтетического нестероидного препарата. Исследования подтвердили, что ралоксифен значительно уменьшает размеры миомы у женщин в постменопаузе. Кроме того, у женщин, получающих аГн-РГ, ралоксифен значительно уменьшает размеры лейомиомы и этот эффект поддерживается в течение 2 лет после окончания лечения [Palomba S. et al., 2005].

Влияние менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Очевидно, что фибромиома после менопаузы должна регрессировать, но МГТ может остановить этот процесс и даже стимулировать рост узлов. При этом добавление прогестагенного компонента не уменьшает этот риск. Несколько различных клинических исследований свидетельствовали о росте фибромиомы на фоне трансдермального применения эстрогенного в сочетании с прогестагенным компонентом МГТ. Точно также инъекционные формы эстрогенов в сочетании с прогестагенами способствовали увеличению размеров и числа узлов миомы. Кроме того, в ряде работ было установлено, что назначение пероральной МГТ не вызывало значимого изменения размеров опухоли. В некоторых исследованиях по изучению влияния пероральной МГТ на миоматозные узлы не было представлено репрезентативной группы сравнения (женщины постменопаузального возраста, которые бы не получали МГТ). Однако в двух работах, которые включали такие группы сравнения, объем миомы незначительно уменьшился у женщин, не получавших МГТ в течение длительного времени. И только в двух исследованиях с включением контрольных групп высказано предположение, что назначение пероральной МГТ может замедлять нормальный менопаузальный регресс миомы матки.

Влияние МГТ на рост узлов миомы матки у женщин после менопаузы - сложная проблема, разрешимая только на основании дальнейших исследований. Яркой иллюстрацией этого является утверждение Polatti и соавт. (2000) о том, что увеличение объема или числа фибромиом матки во время приема МГТ в постменопаузе, вероятно, не связано исключительно с дозой и путем введения эстрогенного компонента, а возможно зависит от дозы и типа применяемого прогестагенового компонента. Для постменопаузы характерно снижение лигандопосредованного апоптоза, что установлено при исследовании соотношения циркулирующих Fas/FasL у женщин в постменопаузе, получающих МГТ. Половые стероидные гормоны оказывают влияние на рост лейомиомы, стимулируя клеточную пролиферацию в большей степени, чем механизмы апоптоза. Частота клеточной пролиферации ниже в постменопаузе, чем в репродуктивном возрасте, кроме того, она усиливается под действием прогестерона.

Однако миома матки - не противопоказание для МГТ. Препараты МГТ у больных миомой матки можно назначать, если у женщины имеется не более 2-3 узлов не более 3 см. Исключение - субмукозное расположение узла. При этом необходимо динамическое ультразвуковое исследование органов малого таза с доплеромерией 1 раз в 6 мес. При появлении интенсивного кровотока в узлах лечение должно быть отменено и врач решает вопрос о тактике дальнейшего ведения. На практике, большинство женщин с узлами небольших размеров или после оперативного лечения (гистерэктомия или надвлагалищная ампутация матки как с придатками, так и без) могут получать МГТ по показаниям, длительно без какого-либо увеличения миомы матки.

Как альтернатива, в ряде случает для лечения климактерического синдрома у женщин с миомой матки в постменопаузе возможно применение фитоэстрогенов (соевые изофлавоны), которые не приводят к увеличению размеров миоматозных узлов.