6.2. Медикаментозное лечение

Миому матки диагностируют у 77% женщин репродуктивного возраста, при этом разнообразные симптомы, сопряженные с этим заболеванием зафиксированы только в 25% случаев. Таким образом, при бессимптомном течении миом, за исключением больших размеров опухолей, нет оснований для назначения лекарственных средств {уровень доказательности IA).

Наличие аномальных маточных кровотечений, анемии, боли в области малого таза и сопутствующих и гиперпластических процессов эндометрия является показанием к лечению - назначение медикаментозных средств либо хирургическое лечение. При этом следует понимать, что единственная цель медикаментозного лечения - облегчение или ликвидация симптомов, связанных с миомой матки, регресс миоматозных узлов (уровень доказательности С). К первой линии терапии симптомных миом относят медикаментозное лечение.

Согласно рекомендациям FDA, аГн-РГ признаны единственным лекарственным средством, способным не только уменьшить симптоматику, обусловленную миомой матки, но и временно воздействовать на объем миоматозных узлов, при этом, к сожалению, продолжительность лечения ограничена 6 мес. в связи побочными эффектами (гипоэстрогения, потеря минеральной плотности костной ткани) и в основном его используют как метод предоперационной подготовки. После отмены терапии через 2-3 мес. объемы миоматозных узлов приближаются к исходным параметрам [http://www.fda.gov].

Из новых медикаментозных средств следует обратить внимание на улипристала ацетат который в связи с химическими изоформами влияет на размер миоматозного узла (уменьшает), не оказывая при этом побочных гипоэстрогеновых эффектов.

Большое положительное значение имеет остановка кровотечения, что особенно важно при анемии в связи с менометроррагией.

При выборе варианта медикаментозной терапии следует оценивать не только его эффективность, но и безопасность, переносимость, а также принимать во внимание экономическую рентабельность лечения. Проводимую медикаментозную терапию необходимо оценивать каждые 3 месяца, и при ее неэффективности следует назначать другие препараты.

Нестероидные противовоспалительные средства.

Существующие в настоящее время нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) относят к различным группам в зависимости от химической структуры, но они имеют единый механизм действия и сходный терапевтический эффект. В настоящее время наиболее широко используют ацетилсалициловую кислоту, диклофенак, ибупрофен, флурбипрофен, кетопрофен, напроксен, тиапрофеновую кислоту, индометацин, фенилбутазон, пироксикам, мелоксикам, целекоксиб.

В исследовании 2013 г. установлено, что экспрессия ЦОГ-2 значительно выше в миоме матки, чем в здоровых гладкомышечных клетках матки. НПВС снижают активность ЦОГ-2 и уровень простагландинов, содержание которых повышено у женщин с избыточной менструальной кровопотерей. Кроме того, они эффективны при дисменорее.

В систематическом обзоре Ассоциации Кохрана 2013 г. показано, что при миоме матки данные препараты могут уменьшить значительную менструальную кровопотерю, но менее эффективно, чем транексамовая кислота, даназол или ЛНГ-ВМС {уровень доказательности Iа). Установлено, что нет статистически значимых различий между эффективностью НПВС и другими препаратами (пероральные прогестагены, этамзилат, предыдущее поколение прогестерон-выделяющих ВМС, комбинированные оральные контрацептивы), однако большинство исследований имели низкую мощность. Нет данных о различиях между отдельными НПВС (напроксен и мефенамовая кислота) в снижении менструальной кровопотери.

НПВС эффективны при боли, связанной с асептическим некрозом лейомиомы (уровень доказательности IIа). У 2% беременных выявляют миому матки, из них 10% имеют осложнения, связанные с миомой во время беременности, такие как боль во II и начале III триместра и периодические кровянистые выделения. Короткие курсы ибупрофена успешно контролировали болевые ощущения в данных группах пациенток. Доказано, что индометацин может быть также эффективен в лечении боли, связанной с дегенерацией миомы матки во время беременности.

Таким образом, НПВС следует рекомендовать для лечения симптомов, связанных с миомой матки (уровень доказательности В).

Транексамовая кислота.

В качестве негормональных препаратов 1-й линии при аномальных маточных кровотечениях применяют антифибринолитики, в частности транексамовую кислоту.

Транексамовая кислота - транексам - относят к синтетическим ингибиторам фибринолиза и вследствие структурного сходства с лизином способна по конкурентному типу блокировать процесс активации плазминогена, предупреждая лизис тромба в зоне повреждения сосуда, угнетать фибринолиз, оказывать системный гемостатический эффект при повышенной активности плазмы. Транексамовая кислота, являясь мощным фибринолитическим агентом, связывается с плазминогеном, тем самым предотвращая формирование плазмина и активацию фибринолиза.

По механизму действия транексамовая кислота подобна -аминокапроновой кислоте, но превосходит ее по эффективности в 20-30 раз. Согласно рекомендациям FDA, оптимальная суточная доза составляет 3,9 - 4,0 г, длительность приема до 5 дней. Частота побочных эффектов при приеме транексамовой кислоты минимальна и они в основном проявляются легкой тошнотой, головной болью, заложенностью носа и болью в спине. Транексамовая кислота способствует снижению менструальной кровопотери на 40,4%.

Данные последнего плацебо-контролируемого исследования (III фаза) свидетельствуют о значительном снижении обильных менструальных кровотечений под действием транексамовой кислоты при миоме матки.

В систематическом обзоре Cochrane (2009) имеются данные о значительном снижении объема кровопотери при миомэктомии.

Учитывая основные механизмы действия, антифибринолитические препараты могут быть использованы для уменьшения объема кровопотери при миомах матки (уровень доказательности В).

Прогестагены.

Прогестагены относят к стероидным гормонам. Их биологические эффекты обусловлены взаимодействием со стероидными рецепторами. Прогестагены оказывают как центральное действие, блокируя гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, уменьшая при этом секрецию стероидных гормонов яичниками, так и непосредственное влияние на эндометрий, вызывая его децидуализацию и секреторную трансформацию эпителиальных клеток, приводя в конечном счете к его атрофии при использовании в непрерывном режиме. Прогестагены активируют фермент 17-гидростероид-дегидрогеназу типа 2, преобразующий эстрадиол в менее активный эстрон. Прогестагены оказывают ингибирующее влияние на синтез простагландина Е2.

Внутриматочный способ лечения прогестагенами.

Непосредственная внутриматочная доставка прогестагенов - широко применяемый удобный метод, обеспечивающий высокую комплаентность и позволяющий избежать эффекта первичного прохождения стероида через печень. Внутриматочная рилизинг-система (ЛНГ-ВМС) содержит 52 мг левоноргестрела (ЛНГ), который ежедневно высвобождается в дозе 20 мкг/сут. в течение первых 5 лет ее использования. Максимальный сывороточный уровень ЛНГ, составляющий 150-200 пг/л, обычно достигаются в течение нескольких часов. Впервые ЛНГ-ВМС была одобрена FDA в 2000 г. в качестве метода контрацепции, а в 2007 г. эта внутриматочная система Национальным Центром женского и детского здоровья Великобритании была внесена в английские Клинические рекомендации. В 2009 г. FDA также одобрил эту рилизинг-систему для дополнительного лечения обильных менструальных кровотечений у пользователей ВМС. Известно, что ЛНГ-ВМС снижает кровопотерю и восстанавливает уровень гемоглобина при миоме матки с эффективностью до 74-97%, не оказывая воздействия на динамику миоматозных узлов. Снижение объема теряемой менструальной крови обусловлено антипролиферативным действием прогестагена на эндометрий, при этом модулирующие эффекты ЛНГ-ВМС не затрагивают функцию гипофиза и яичников. В исследованиях Q.Xy и соавт. (2010) установлено, что высокие концентрации ЛНГ подавляют пролиферацию клеток лейомиомы матки за счет активации процесса апоптоза. Г.Сайед и соавт. (2010) по результатам рандомизированного клинического исследования, сравнивая эффективность лечения кровотечений, связанных с миомой матки ЛНГ-ВМС и низкодозированными КОК, подтвердили больший эффект внутриматочного пути введения левоноргестрела (снижение обильности и продолжительности меноррагии до 1 дня, повышение уровня гемоглобина). A.Kriplani и соавт. (2011) опубликовали данные об уменьшении размеров миомы матки при использовании ЛНГ-ВМС, a R.B.Machado и соавт. (2013) приводят данные о снижении числа гистерэктомии у 89,5% женщин в перименопаузе при применении ЛНГ-ВМС.

В 2013 г. S.Islam и соавт. опубликовали большой обобщающий систематический обзор по терапевтическим эффектам внутриматочного введения левоноргестрела при миоме матки. Хотя этот препарат официально не зарегистрирован для лечения миомы матки, продолжительность его воздействия в течение месяца ограничена для внутриматочного введения (деформация полости матки, субмукозный узел миомы).

Таким образом, прогестагены не оказывают влияния на стабилизацию или уменьшение роста миоматозных узлов, но их используют на протяжении непродолжительного времени в качестве лекарственных средств для уменьшения объема аномальных маточных кровотечений и повышения уровня гемоглобина, а также для профилактики гиперпластических процессов эндометрия, сопряженных с миомой матки (уровень доказательности В).

Перорально назначаемые прогестагены уменьшают соответствующие симптомы. Эффективность лечения прогестагенами зависит от режима их назначения. При циклическом режиме (с 14-го по 26-й день цикла) эффективность составляет 0-20%, при 21-дневном режиме (с 5-го по 26-й день цикла) - 30-50%.

Однако согласно рекомендациям CNGOF 2008 г., эффективность лечения не зависит от схемы их приема, составляя 25-50% (уровень доказательности В).

Использование прогестагенов в составе низкодозированных КОК снижает симптоматику на 40-50% (уровень доказательности В). К сожалению, нет данных о преимуществах и эффективности непрерывного режима применения прогестагенов.

При наличии субмукозной миомы матки терапия прогестагенами нецелесообразна (уровень доказательности В).

Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

аГн-РГ - это синтетические пептиды, структурно похожие на нативный Гн-РГ. Как и Гн-РГ, аГн-РГ способны взаимодействовать с рецепторами Гн-РГ для достижения их биологического эффекта. аГн-РГ обладают более мощным биологическим эффектом и более длительным периодом полувыведения по сравнению с нативным Гн-РГ. аГн-РГ стимулирует рецептор, и таким образом его пролонгированное воздействие ведет к эффекту даун-регуляции, что индуцирует гипоэстрогенное состояние, обусловленное подавлением гипофизарно-яичниковой функции, что и было использовано для лечения миомы матки. Лейпролида ацетат (аГн-РГ) был одобрен FDA в 1999 г. как медикаментозное средство первой линии для лечения миомы матки. Такие же показания зарегистрированы в Европе и России у аГн-РГ трипторелина и гозерелина.

аГн-РГ являются эффективным средством для уменьшения размера миомы (около 50% от их первоначального объема). Несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что лейпролида ацетат значительно снижает не только объем матки и миоматозных узлов, но и выраженность симптомов, связанных с миомой, а также способствует улучшению самочувствия. Систематический обзор 26 рандомизированных контролируемых испытаний подтвердил, что использование аГн-РГ в течение 3-4 мес. до хирургического лечения миомы матки уменьшает объем как матки, так и миоматозных узлов. Использование аГн-РГ в предоперационном лечении при железодефицитной анемии эффективно снижает интраоперационную кровопотерю. Тем не менее, это лечение ограничено 3-6-месячным курсом, и когда лечение прекращали, через 2-3 мес. узлы миомы приобретали первоначальные размеры. Кроме того, лечение аГн-РГ связано с побочными эффектами, включая гипоэстрогению, менопаузальные симптомы, такие как приливы и вагинит, а также снижение минеральной плотности кости. Установлено, что если для уменьшения размера миоматозного узла необходим продольный разрез, применение аГн-РГ до операции позволяло избежать такого решения у большинства женщин. Пациенткам, которым планировали гистерэктомию, использование перед операцией аГн-РГ позволяло ее выполнить влагалищным доступом.

Кроме того, предоперационное лечение аГн-РГ сокращает продолжительность пребывания в стационаре. В сравнительном рандомизированном контролируемом исследовании, где выполняли абдоминальную миомэктомию с предоперационной аГн-РГ-терапией (трипторелином) в течение 2 мес. и без нее, объем миомы в группе, получавшей трипторелин, уменьшился на 22%, тем не менее, во время операции объем кровопотери существенно не различался.

аГн-РГ могут быть использованы в предоперационном лечении миомы матки, но только короткими курсами в связи с их побочными эффектами. аГн-РГ снижают кровопотерю и до операции восстанавливают гемоглобин практически до нормальных значений. Терапия аГн-РГ в течение 2-3 мес. перед оперативным вмешательством является достаточной. Add-back терапия (терапия поддержки) эстрогенами в адекватных дозах не оказывает значимого влияния на симптомы, связанные с миомой, и ее объем на фоне терапии аГн-РГ.

аГн-РГ являются эффективным средством предоперационного лечения пациенток с миомой матки и анемией (гемоглобин < 80 г/л) либо для уменьшения размеров миомы для облегчения выполнения оперативного вмешательства или при невозможности выполнения операции эндоскопически или трансвагинально {уровень доказательности А). Длительность предоперационного лечения ограничивается 3 мес. (уровень доказательности Б).

Антагонисты Гн-РГ.

Антагонисты Гн-РГ через 28 дней в эффективной дозе снижают объем матки, не влияя на объем миомы. Хотя через 28 дней лечения не отмечено влияния на уровень гемоглобина, но их применение ведет к уменьшению меноррагии/дисменореи. Препараты данной группы не являются лекарственными средствами для лечения миомы матки. Антагонисты Гн-РГ не противопоказаны при использовании вспомогательных репродуктивных технологий при миоме матки (уровень доказательности С).

Ингибиторы ароматазы.

В настоящее время ингибиторы ароматазы могут быть:

- стероидного типа (эксеместран);

- нестероидного типа (летрозол, анастразол).

Ингибиторы ароматазы не применяют для лечения миомы матки. Фармакологическое действие данных препаратов - противоопухолевое, ингибирующее синтез эстрогенов.

Механизм действия связан с ингибированием ароматазы в периферических тканях, в том числе жировой, что приводит к снижению синтеза эстрона, а затем эстрадиола из андрогенов (андростендион).

Показаниями к применению ингибиторов ароматазы являются: ранние стадии рака молочной железы, экспрессирующего рецепторы эстрогенов, у женщин в постменопаузе - в адъювантной терапии; ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном - в продленной адъювантной терапии; распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе - терапия первой линии; распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

В настоящее время единичные исследования оценивали эффективность ингибиторов ароматазы в лечении миомы матки.

В исследовании N.Duhan и соавт. (2013) были включены 30 пациенток в перименопаузе с множественной миомой матки (размеры узлов более 4 см), которые получали летрозол 2.5 мг в сутки в течение 12 нед. Установлено, что размеры миоматозных узлов уменьшились с 5.41.3 до 4.30.9 см (р<0.05) и объем миомы в целом уменьшился на 52.45% (р = 0.00).

В другом исследовании (Cochrane Database Syst Rev., 2013) 70 пациенток в постменопаузе получали ингибиторы ароматазы для лечения рака молочной железы. Действие летрозола на миому матки оценивали в разделе "побочные эффекты". Доказано, что объем миоматозных узлов через 12 нед. терапии сократился на 46%.

Заключение: ингибиторы ароматазы быстро и эффективно уменьшают размеры миоматозных узлов, однако в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов (приливы "жара", остеопороз, повышение АД, тромбоэмболии, артралгии и т.д.) данные препараты не показаны для лечения миомы матки и не являются официально зарегистрированным средством медикаментозного лечения миомы матки.

Модуляторы рецепторов прогестерона.

Лейомиома матки, являясь прогестерон-зависимым патологическим процессом, развивается, как правило, при овуляторном менструальном цикле, а прогестерон - сильный индуктор ее роста. Опухолевые миоциты лейомиом отличаются от неизмененного миометрия более высокой экспрессией рецепторов как эстрогенов, так и прогестерона. Так, около 90% клеток лейомиомы экспрессируют рецепторы прогестерона (обе изоформы - RP-A и RP-B и их мРНК), который стимулирует в ее клетках выработку факторов роста и ингибитора апоптоза протоонкогена bcl-2. В результате в секреторную фазу цикла экспрессия маркеров пролиферации в клетках лейомиомы матки повышается, а активность апоптоза - снижается. Различные модуляторы рецепторов прогестерона подавляют рост лейомиомы матки и могут приводить к ее регрессии.

Семейство модуляторов РП, представленное их различными лигандами, включает:

агонисты прогестерона (прогестерон и прогестагены);

антагонисты прогестерона (антипрогестины или антигестагены - мифепристон);

вещества со смешанным действием агонистов и антагонистов прогестерона (селективные модуляторы РП - СМРП: улипристала ацетат, азоприснил).

В некоторых классификациях все 3 группы веществ объединены в одно семейство СМРП. С этим трудно согласиться, так как принципиально важно различать СМРП и антагонисты прогестерона. Антигестагены даже в очень низких дозах способны прерывать беременность. СМРП не прерывают беременности вследствие их тканеспецифического смешанного эффекта как антагонистов и агонистов прогестерона.

Антагонисты прогестерона (мифепристон) блокируют рецепторы прогестерона и глюкокортикостероидов, вследствие чего снижают тяжесть менометроррагии, уменьшают объем матки и незначительно сокращают размеры миоматозных узлов. В связи с усилением сократительной способности миометрия, повышением его чувствительности к простагландинам, стимуляции выработки ИЛ-8 в хориальной и децидуальной тканях мифепристон применяют для прерывания маточной беременности ранних сроков [Кондриков Н.И., 2008; Chabbert-Buffet N., et al., 2005]. Он обладает антипролиферативным и проапоптотическим эффектом в отношении лейомиом, причем после прекращения лечения возобновление роста миоматозных узлов выражено слабее, чем после терапии аГн-РГ. В эндометрии в зависимости от дозы и длительности приема мифепристон оказывает главным образом пролиферативный эффект, вызывая обратимое утолщение эндометрия с развитием его изменений, сходных с простой гиперплазией. Для миомы матки зарегистрирована доза мифепристона 50,0 мг. Однако данная доза, которую, согласно инструкции по применению препарата надо принимать ежедневно, длительно, часто приводит к гиперплазии эндометрия и вызывает менометроррагию. Кроме того, уменьшение размеров узлов миомы матки незначительно, что вместе с гиперпластическим процессом и кровотечениями в настоящее время ограничивает использование данного препарата. Несмотря на довольно продолжительный срок применения мифепристона на рынке, широкого распространения для консервативного лечения миомы матки он не получил.

В настоящее время эффекты перечисленных выше препаратов для лечения миомы матки, дозировка, схемы их применения подробно описаны как в зарубежной, так и отечественной литературе.

Селективные модуляторы рецепторов прогестерона. Улипристала ацетат является новым, разрешенным к применению при лечении миомы матки, в том числе и на нашем рынке. В связи с этим мы считаем необходимым привести соответствующие данные литературы. СМРП - это новая и перспективная группа лекарственных препаратов, преимущественно стероидов, предназначенных для таргетной терапии патологических процессов, развивающихся в прогестерончувствительных тканях [Attardi B.J. et al., 2004; Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz K. et al., 2005; Brenner A.M. et al., 2010; Donnez J. et al., 2012]. Препарат улипристала ацетат, (зарегистрированный в 2012 г. в Европе и России) - это пероральный синтетический СМРП, характеризующийся тканеспецифическим смешанным эффектом антагониста и агониста прогестерона [Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz К. et al. 2005; Brenner A.M. et al. 2010; Donnez J. et al., 2012].

In vivo улипристала ацетат в течение 12 нед. у женщин с миомой матки приводил к апоптозу, достоверно более значимому, чем при использовании аГн-РГ [Horak et al., 2012]. Клинические эффекты улипристала ацетата оценивали в двух исследованиях, причем при наличии не менее одного миоматозного узла 3 см,10 см и размерах матки16 нед. беременности, при всевозможных локализациях миомы матки. Рандомизированное с параллельными группами двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы PEARL I [Donnez J et al., 2012] отслеживало эффекты двух (5 и 10 мг) доз улипристала ацетата.

Согласно результатам исследования, маточное кровотечение прекращалось у 91 и 92% женщин, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно по сравнению с 19% женщин, принимавших плацебо (Р<0,001). Аменорея наступила у 73, 82 и 6% пациенток соответственно, причем у большинства женщин, принимавших улипристала ацетат, аменорея наступала в течение 10 дней. Среднее изменение общего объема миомы составило -21, -12 и +3% (Р<0,01 в обеих группах по сравнению с плацебо). По сравнению с плацебо обе дозировки улипристала ацетата уменьшали боль при оценке с помощью Краткого опросника боли Мак-Гилла.

Улипристала ацетат индуцировал доброкачественные гистологические изменения эндометрия, которые исчезали через 6 мес. после окончания терапии. Значимых изменений в частоте развития нежелательных явлений в 3 группах терапии не выявлено. Наиболее распространенными побочными реакциями при приеме улипристала ацетата были головная боль и болезненность молочных желез. В двойном слепом исследовании, контролируемом с помощью 2 плацебо, III фазы PEARL II [Donnez J et al., 2012] сравнивали улипристала ацетат с аГн-РГ (лейпролида ацетатом). Маточное кровотечение прекращалось с сопоставимой частотой у пациенток, принимавших улипристала ацетат и лейпролида ацетат, но прекращение обильного кровотечения статистически чаще наблюдали при приеме улипристала ацетата. Среднее время до наступления аменореи составляло 7 и 5 дней у пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно, и 21 день - у принимавших лейпролида ацетат. При всех видах терапии уменьшался объем трех самых больших миом на 36, 42 и 53% соответственно, но эффект улипристала ацетата, отслеженный в течение 6 мес. последующего наблюдения у пациенток, не подвергавшихся гистерэктомии или миомэктомии, оказался более устойчивым. Приливы жара наблюдали у 11 и 10% пациенток, принимавших по 5 и 10 мг улипристала ацетата соответственно, и у 40% принимавших лейпролида ацетат (р<0,001). Значимых отличий в отношении других нежелательных явлений не было.

Таким образом, таблетки улипристала ацетата 5 мг, являются первым в своем классе препаратом СМРП для перорального применения. Прием этого препарата 1 раз в день в течение 12 нед. (по сравнению с инъекциями аГн-РГ) способствует остановке маточного кровотечения, коррекции анемии и уменьшению объема миомы. Улипристала ацетат улучшает качество жизни и не оказывает гипоэстрогенных побочных эффектов в отличие от аГн-РГ. Сегодня он рекомендован для предоперационной терапии умеренных и тяжелых симптомов лейомиомы матки (прежде всего маточных кровотечений) у женщин репродуктивного возраста старше 18 лет (перорально 5 мг 1 раз в сутки в течение 3 мес.). У больных с лейомиомами матки доказана эффективность улипристала ацетата в плане уменьшения размеров миоматозных узлов и в контроле маточных кровотечений. Лечение улипристала ацетатом приводит к уменьшению менометроррагий и нередко аменорее уже в течение первых 7-10 дней терапии. Возобновление нормального менструального цикла происходит, как правило, в течение 4 нед. после завершения курса лечения. Прекращение маточных кровотечений отмечено более чем у 90% больных с лейомиомой матки, при этом аменорея (до 82% больных) развивалась быстрее, чем при лечении аГн-РГ (соответственно на 7-е и 21-е сутки). Это способствовало скорейшему восстановлению показателей уровней гемоглобина и железа в крови, что особенно важно в предоперационной подготовке этого контингента больных. Полагают, что при лечении улипристала ацетатом прекращение менометроррагий и развитие аменореи связаны со специфическими и обратимыми изменениями эндометрия (названным РАЕС), хотя патогенез аменореи остается дискутабельным [Donnez J. et al., 2012] (см. соответствующую главу Рекомендаций). Кроме того, улипристала ацетат даже после 3-месячного курса терапии оказывал более пролонгированный эффект в плане уменьшения размеров лейомиомы матки по сравнению с быстрым возобновлением роста миоматозных узлов после окончания применения антигестагенов [Donnez J. et al., 2012]. Улипристала ацетат уменьшает также болевой синдром, способствует повышению качества жизни и вызывает существенно меньшее количество побочных реакций (приливы, остеопороз, депрессия и т.д.), по сравнению с аГн-РГ, что обусловлено, как полагают, главным образом сохранением продукции эстрогенов на уровне средней стадии фолликулярной фазы менструального цикла [Chabbert-Buffet N. et al., 2005; Chwalisz K. et al., 2005; Brenner A.M. et al., 2010; Donnez J. et al., 2012].

КонсультантПлюс: примечание.

Нумерация разделов дана в соответствии с официальным текстом документа.