1.3 Классификация иммуномодуляторов.

Иммунная система человека и высших животных выполняет важную функцию по сохранению постоянства внутренней среды организма, осуществляемую путем распознавания и элиминации из организма чужеродных веществ антигенной природы как эндогенно возникающих (клетки, измененные вирусами, ксенобиотиками, злокачественные клетки и т.д.), так и экзогенно проникающих (прежде всего микробы). Эта функция иммунной системы осуществляется с помощью факторов врожденного и приобретенного (или адаптивного) иммунитета. К первым относятся нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки, NK- и Т - NK - лимфоциты; ко вторым – Т- и В - клетки, которые ответственны за клеточный и гуморальный иммунный ответ соответственно. При нарушении количества и функциональной активности клеток иммунной системы развиваются заболевания иммунитета: иммунодефициты, аллергические, аутоиммунные и лимфопролиферативные процессы (последние не рассматриваются в данной главе), лечение которых осуществляется с помощью комплекса методов иммунотерапии, одним из которых является применение иммунотропных лекарственных препаратов. Иммунотропные лекарственные препараты это препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему человека. Различают три основных группы иммунотропных лекарственных препаратов: иммуномодуляторы, иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [1].

Иммуномодуляторы – это лекарственные препараты, восстанавливающие в терапевтических дозах функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту). Следовательно, иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния иммунитета больного: эти лекарственные средства понижают повышенные и повышают пониженные показатели иммунитета. Исходя из названия иммуностимуляторы – это такие лекарственные препараты, которые преимущественно усиливают иммунитет, доводя пониженные показатели до нормальных значений [11].

В 1996 г была предложена классификация иммуномодуляторов, по которой все препараты этой группы подразделены на три группы: экзогенные, эндогенные и химически чистые. В известной степени эта классификация совпадала с классификацией Hadden [12,13].

Сейчас, сохраняя тот же принцип классификации, выделяют 7 основных групп лекарственных препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами (таблица 1).

Таблица 1 – Классификация иммуномодуляторов по происхождению

В известной степени эта классификация так же, как и предыдущая, базируется на основных принципах функционирования иммунной системы. Главными активаторами врожденного и индукторами приобретенного иммунитета в организме человека и высших животных являются антигены микробных клеток, с которых и начались поиски, изучение и создание иммунотропных препаратов (экзогенные препараты). Формирование иммунного ответа происходит под контролем ряда иммунорегуляторных молекул. Поэтому другим направлением в разработке иммунотропных лекарственных препаратов явился поиск, выделение и изучение комплекса тех веществ и молекул, которые синтезируются в организме при развитии иммунного ответа и которые осуществляют его регуляцию (эндогенные препараты).

Иммуномодуляторы микробного происхождения условно можно разделить на три поколения. Вакцина БЦЖ является первым препаратом, разрешенным в начале 1950-х гг. в США и странах Европы к медицинскому применению в качестве иммуностимулятора, она обладает выраженной способностью усиливать как факторы врожденного, так и приобретенного иммунитета. В то время главной задачей в применении БЦЖ как иммуностимулятора была активация противоопухолевого иммунитета и лечение злокачественных заболеваний [13].

Однако, решить эту задачу с помощью данной вакцины, к сожалению не удалось. Исключением является рак мочевого пузыря, при котором внутрипузырное введение БЦЖ дает выраженный терапевтический эффект.

К микробным препаратам первого поколения можно также отнести такие лекарственные средства, как Пирогенал и Продигиозан, представляющие собой полисахариды бактериального происхождения. Они широко применялись в клинической практике для стимуляции противобактериального иммунитета. В настоящее время Пирогенал и Продигиозан из –за их высокой пирогенности и других побочных эффектов применяются редко.

К микробным препаратам второго поколения относятся лизаты (Бронхо –мунал, ИРС -19,Имудон, появившийся на российском фармацевтическом рынке новый препарат Бронхо-Ваксом) и рибосомы (Рибомунил ) бактерий, относящихся в основном к числу возбудителей респираторных инфекций: Haemophilus influezae , Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae и др. Эти препараты имеют двойное назначение: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее).

При изучении клеточных компонентов БЦЖ было установлено, что наибольшим иммуностимулирующим эффектом обладал мурамил-дипептид (МДП) – минимальный компонент пептидогликана клеточной стенки бактерий. В силу высокой пирогенности МДП не нашел применения в клинике, однако в России и за рубежом были синтезированы его аналоги, сохраняющие иммуностимулирующие свойства, но не обладающие пирогенной активностью. Одним из них является Ликопид, который можно отнести к микробным препаратам третьего поколения. Он состоит из природного дисахарида – глюкозаминилмурамила и присоединенному к нему синтетического дипептида – L-аланил-D-изоглютамина. Такие структуры находятся в составе пептидогликана всех известных грамположительных и грамотрицательных бактерий .[14]

Иммуномодуляторы эндогенного происхождения можно условно разделить на иммунорегуляторные пептиды и цитокины. Как известно, центральными органами иммунитета является тимус и костный мозг, регулирующие развитие клеточного и гуморального иммунного ответа соответственно. Толчком к созданию подобных препаратов стало открытие нового класса биологически активных соединений – пептидных гормонов тимуса, к которым относятся семейства тимозинов, тимопоэтинов и сывороточный тимический фактор – тимулин. Эти пептиды при поступлении в кровь оказывают влияние на всю периферическую иммунную систему, стимулируя рост и пролиферацию лимфоидных клеток .

Родоначальником тимических препаратов первого поколения в России стал Тактивин, представляющий собой комплекс пептидов, экстрагированных из тимуса крупного рогатого скота. К препаратам, содержащим комплекс тимических пептидов, относятся также Тималин, Тимоптин и др., а к содержащим экстракты тимуса – Тимостимулин и Вилозен.

Клиническая эффективность тимических препаратов первого поколения не вызывает сомнения, но у них есть один недостаток: они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, достаточно трудно поддающихся стандартизации.

Прогресс в области лекарственных средств тимического происхождения шел по линии создания препаратов II и III поколений – синтетических аналогов природных гормонов тимуса (альфа1-тимозин и тимопоэтин) или фрагментов этих гормонов, обладающих биологической активностью. Последнее направление оказалось наиболее продуктивным, особенно в отношении тимопоэтина. На основе одного из фрагментов, включающего аминокислотные остатки активного центра тимопоэтина, были созданы Тимопентин, зарегистроированный на Западе, и синтетический гексапептид Иммунофан – аналог участка 32–36 тимопоэтина, одобренный к медицинскому применению в России.

Другим направлением в создании синтетических тимических препаратов стал анализ активных начал комплекса пептидов и экстрактов из тимуса. Так, при изучении состава лекарственного препарата Тималин был выявлен дипептид, состоящий из триптофана и глютамина. Этот дипептид обладал выраженной иммунотропной активностью и стал основой для создания синтетического препарата Тимоген, представляющего собой L-глютамил-L-триптофан.

Родоначальником препаратов костно-мозгового происхождения является Миелопид, в состав которого входит комплекс биорегуляторных пептидных медиаторов – миелопептидов (МП) с молекулярной массой 500–3000 D, продуцируемых клетками костного мозга свиньи.[15]

В настоящее время установлено, что Миелопид включает 6 МП, каждый из которых обладает определенным биологическим эффектом. Первоначально предполагалось, что препараты из костного мозга будут преимущественно воздействовать на развитие гуморального иммунитета. В дальнейшем было установлено, что различные МП влияют на разные звенья иммунной системы. Так, МП-1 повышает функциональную активность Т-хелперов; МП-2 подавляет пролиферацию злокачественных клеток и существенно снижает способность опухолевых клеток продуцировать токсические субстанции; МП-3 стимулирует фагоцитарную активность лейкоцитов. Аминокислотный состав МП полностью расшифрован, что послужило предпосылкой для разработки новых синтетических препаратов костно-мозгового происхождения. На основе МП-3 был создан Серамил, обладающий антибактериальным действием, а на основе МП-2 – Бивален с противоопухолевым эффектом.

Регуляция развившегося иммунного ответа осуществляется цитокинами – сложным комплексом эндогенных иммунорегуляторных молекул, которые по-прежнему являются основой для создания большой группы как естественных, так и рекомбинантных иммуномодулирующих препаратов. К первой группе относятся Лейкинферон и Суперлимф, ко второй – Беталейкин, Ронколейкин и Лейкомакс (молграмостим) .

Лейкинферон – это комплекс цитокинов 1 фазы иммунного ответа в их естественном соотношении, который получают in vitro при индукции лейкомассы здоровых доноров вакцинным штаммом вируса болезни Ньюкастла. Препарат содержит интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, ИЛ-8, фактор ингибиции макрофагов (MIF), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО), комплекс интерферонов-альфа.

Суперлимф также является комплексом естественных цитокинов, продуцируемых in vitro при индукции мононуклеаров периферической крови свиней Т-митогеном – фитогемагглютинином. Препарат содержит ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, MIF, трансформирующий фактор роста-бета. Суперлимф предназначен прежде всего для местного применения и является практически первым цитокиновым препаратом, используемым для локальной иммунокоррекции.

Ронколейкин представляет собой лекарственную форму рекомбинантного ИЛ-2, являющегося одним из центральных регуляторных цитокинов иммунной системы человека. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма непатогенных пекарских дрожжей, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-2.

Беталейкин – лекарственная форма рекомбинантного ИЛ-1бета, играющего важную роль в активации факторов врожденного иммунитета, развитии воспаления и на первых этапах иммунного ответа. Препарат получают с помощью методов иммунной биотехнологии из клеток-продуцентов – рекомбинантного штамма кишечной палочки, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИЛ-1бета.

Группу химически чистых иммуномодуляторов можно разделить на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, дополнительно обладающих иммунотропной активностью. Их родоначальником стал левамизол (Декарис) – фенилимидотиазол , известное противоглистное средство, у которого в последующем были выявлены выраженные иммуностимулирующие свойства. Другим перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит – производное фталгидразида. Особенность этого препарата заключается в наличии не только иммуномодулирующих, но и выраженных противовоспалительных свойств. К подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов также относятся три синтетических олигопептида: гепон, Глутоксим и Аллоферон.

К высокомолекулярным, химически чистым иммуномодуляторам, полученным с помощью направленного химического синтеза, относится препарат Полиоксидоний. Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. Препарат обладает фармакологическим действием широкого спектра на организм: иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантным и мембранопротекторным.[16]

К лекарственным средствам, характеризующимся выраженными иммуномодулирующими свойствами, следует отнести интерфероны и индукторы интерферонов[17].

Считается, что необходимо выделить эти препараты в отдельную группу, так как их главным фармакологическим свойством является противовирусный эффект. Однако интерфероны, как составная часть общей цитокиновой сети организма, являются иммунорегуляторными молекулами, оказывающими действие на все клетки иммунной системы. Они относятся к группе жизненно необходимых лекарственных средств.

Стоить отметить удивительную особенность функционирования иммунной системы, состоящую в том, что эта система «работает» как сеть сообщающихся весов, т.е. наличие груза на одной из чашек приводит в движение всю систему[18].

Поэтому вне зависимости от исходной направленности влияния иммуномодулятора в конечном итоге в той или иной степени изменяется функциональная активность всей иммунной системы в целом.

Иммуномодулятор может обладать избирательным эффектом на соответствующий компонент иммунитета, но конечный эффект его воздействия на иммунную систему всегда будет многогранным.