1.2.1 Современное представление об аллергических реакциях

Эпидемиологические исследования, проводимые в разных регионах планеты, показали, что у 4,9-11% лиц отмечаются явления аллергии к продуктам питания, около 3% человечества страдает бронхиальной астмой, 1,9% детей и 0,7% всего населения -- атопическим дерматитом. Приблизительно у 5% лиц, госпитализированных по поводу острых и хронических заболеваний, встречается ЛА [24,27,53,62]. Согласно мнению ведущих ученых [24,27,67], аллергические реакции у населения наблюдаются значительно чаще, чем диагностируются и фиксируются в медицинской документации. К врачам люди обычно обращаются лишь тогда, когда эти явления повторяются часто или приобретают хроническое прогрессирующее течение. По данным кожных проб состояние сенсибилизации к ингаляционным аллергенам наблюдается у 5-22% лиц. За десятилетие (с 1981 по 1991 годы) заболеваемость аллергозами взрослого населения в Украине увеличилась с 6,03 до 8,28%, т. е. в 1,5 раза [27,53]. Согласно статистическим данным, риск развития аллергических реакций для большинства ЛС составляет от 1 до 3% [35,74]. Среди всех побочных эффектов аллергические и другие иммунологические реакции составляют 6-10% [35,70] У госпитализированных больных в 15-30% случаев развиваются побочные реакции на лекарства. Летальные исходы встречаются в 1 из 10.000 аллергических реакций [35,69]. Лекарства служат причиной смерти у 0,01% хирургических и у 0,1% терапевтических стационарных больных [35,70,71].

Как известно, аллергия это повышенная (измененная) чувствительность организма к какому-либо веществу-аллергену.

Термин "аллергия" (греч. allos -- другой + ergon -- иное, необычное действие) был предложен австрийским педиатром Пирке в 1906 г [17].

Согласно "официального вывода проблемной комиссии по номенклатуре EAACI" (2001), неадекватные реакции на ЛС следует отнести к лекарственной гиперчувствительности. Если она опосредована иммунными механизмами - адекватным термином является лекарственная или медикаментозная аллергия[50].

Лекарственная и медикаментозная аллергия (МА, ЛА) - это вторичная повышенная специфическая иммунная реакция на лекарственные препараты и медикаменты, сопровождающаяся общими или местными клиническими проявлениями. Псевдоаллергические реакции на лекарства клинически идентичны аллергическим -- это неспецифические (без антител) повышенные реакции на препараты [36,38,60,77]. Т.е в основе медикаментозной аллергии лежат только те реакции на лекарства, которые обусловлены реакциями антиген-антитело или антиген-сенсибилизированный лимфоцит [52,58,64,68].

Существует две категории больных. У одних ЛА возникает как осложнение при лечении какого-то заболевания. У других -- это профессиональное заболевание, являющееся основной, а нередко и единственной причиной временной или непостоянной нетрудоспособности. Как профессиональное заболевание ЛА возникает у практически здоровых лиц вследствие длительного контакта с лекарствами и медикаментами (врачи, медицинские сестры, фармацевты, работники заводов медицинских препаратов)[36,38,60,77].

Возникновение ЛА - многофакторный процесс, зависящий от генной предрасположенности, реализуемой через HLA- систему и рецепторы клеток системы иммунитета.

Риск развития аллергии на лекарство составляет 1-3%. Поэтому выделены [14,36,37] основные причины развития аллергии к лекарствам:

· Наследственная, генетически обусловленная предрасположенность;

· Наличие других видов аллергии (бактериальной, поллиноза, пищевой и др.);

· Длительное применение больными (контакт у здоровых) лекарственных препаратов, особенно повторными курсами;

· Применение депо- препаратов (например, бициллин);

· Одновременное назначение большого числа лекарственных препаратов из разных групп (полипрогмазия), продукты метаболизма которых могут усиливать аллергическое действия друг друга;

· Физико-химическая структура, высокая сенсибилизирующая активность препарата.

Факторы риска развития лекарственной аллергии являются:

· Особенности структуры лекарства;

· Повышенная или подавленная иммунологическая реактивность;

· Аллергия на другие вещества;

· Метаболические изменения;

· Вид ацетилирования ("медленный")

· Возраст до 50 лет

· Пол- женский;

· Генетические факторы;

· HLA- фенотип;

· Применение b-адреноблокаторов;

· Путь введения- парентеральный;

· Вирусные (Эпштейн- Бара, ВИЧ, вирус герпеса) инфекции;

· Конкурирующие медикаменты;

· Отягощенный семейный и личностный анамнез по аллергии.

Пути введения, дозы влияют на степень аллергенности препарата. Для антибиотиков, в частности пенициллина, наиболее сенсибилизирующими считаются накожный и ингаляционный (15%) способы применения, а наименее - пероральный. Инъекционный (1-2%) занимает промежуточное положение [5,21,23,36]. Наименее опасно введение препарата через рот [8].

Наиболее часто аллергические реакции вызывают антибиотики [58,63,84]. Вместе с тем любой лекарственный препарат, в том числе витамины, адаптогены, может стать причиной таких осложнений. Известно, что антибиотики и другие ЛС не являются полноценными антигенами. Это гаптены, способные, соединяясь с белками организма, приобретать антигенные свойства. Причем гаптенами могут быть и продукты метаболизма лекарственных препаратов в организме. В сочетании с белками сыворотки крови, плазмы они приобретают антигенные свойства и воздействуют на иммунную систему, вызывая развитие сенсибилизации [46,58,63]. Это выражается в продукции антител либо сенсибилизированных лимфоцитов, что зависит от характера регуляции иммунного ответа, т.е. от реакции иммунокомпетентных клеток на антиген (Т-лимфоциты отвечают на носитель (белок), В-лимфоциты - на гаптен), а так же от состояния регуляторных субпопуляций (Т-хелперов, Т-супрессоров). Основную же роль в регуляции ответа на антиген играют Т-хелперы (Th) 2 типов: Th 1-го типа (Th 1) ответственны за клеточные реакции, 2-го типа (Th 2)- за гуморальные. У Th 1 и Th 2 - антагонистический эффект; преобладание действия того или другого типа определяет направленность и интенсивность клеточного или гуморального характера сенсибилизации.

Состояние сенсибилизации может быть скрытым и проявляться лишь наличием сенсибилизированных клеток либо специфических антител. Сенсибилизация- это не болезнь, а состояние повышенной готовности ответить аллергической реакцией на повторное введение препарата (аллергена). Характер и интенсивность реакции определяют клиническими проявлениями аллергоза. Патогенетическая роль аллергических реакций неоднозначна и зависит от степени их выраженности и локализации. По своей сути эти реакции направлены на связывание, нейтрализацию аллергенов и выведение их из организма. Умеренно выраженные реакции вызывают незначительные изменения в тканях, интенсивные же могут привести к серьезным тканевым повреждениям, обусловливающим клиническую симптоматику аллергозов. В основе аллергической реакции лежат иммунологические механизмы [63]. Необходимо, также, иметь ввиду, одно важное дополнение: любое лекарственное средство проходит ряд многочисленных превращений, метаболизируются и только определенный метаболит является конечным. Это определенной мерой поясняет сложность идентификации медикаментозных аллергенов.

По мнению Р. М. Хаитова (2003), если вследствие биотрансформации ЛС образуется вещество, которое способно соединятся с белками плазмы или другой молекулой - носителем, то при этом образуется предпосылка для сенсибилизации. Такие метаболические изменения являются более значимыми для развития МА, чем первичная структура ЛС. Сенсибилизирующие свойства могут иметь те препараты или их метаболиты, что своими боковыми цепями способны вступать в химическую реакцию с белками. С макромолекулой может связываться большое количество гаптенных групп. В таких случаях иммунная система реагирует на комплекс, что образовался и стал чужеродным развитием аллергической реакции. В случаях, когда лекарство образует слабые связи с белками, а иммунные комплексы, что образовались, разрушаются при обработке аллергена в макрофаге - сенсибилизация не возникает.

В образовании полноценного антигена обоюдоважную роль играют как сами лекарственные, так и белковые молекулы. Для первых особенно существенно наличие амино-, нитро-, азо- и карбаминогрупп, способных взаимодействовать с карбоксильными, сульфгидрильными радикалами белков, для вторых -- присутствие аминогрупп и остатков имидазола, реагирующих с гидроксиламиновыми, карбоксильными и гидроксильными группировками гаптенов [8].

Наравне с реакционностью гаптена имеет значение и способность белков организма к конъюгации. Такая способность наиболее характерна белкам- экссудатам при воспалительных реакциях [8,50].

В ряде ситуаций ЛА способна развиваться и при отсутствии у препарата антигенных свойств. Это бывает в случае, если лекарство повреждает ту или иную ткань либо орган, вызывая продукцию аутоантигенов с последующим развитием аутоиммунного ответа. Аутоиммунные реакции на лекарственные препараты представляют собой категорию ЛА.

Мерой аллергенности ЛС служит так называемый индекс сенсибилизации, представляющий собой частоту аллергических реакций в процентах. У разных лекарств индекс сенсибилизации колеблется в широких пределах -- от 1 до 100%. Так, индекс сенсибилизации пенициллина составляет 1--3%, антипирина -- 8--10%, стрептомицина -- 4--9%, местноанестезирующих средств -- 2%. Сенсибилизация развивается чаще при использовании больших доз препарата, местное его применение таит в себе, как правило, большую опасность, чем общее -- особенно, если препарат наносится на инфицированную кожу.

Степень специфичности ЛА, как и другие ее параметры, также варьирует в широких пределах. Иногда она бывает очень высокой. Так, больные, реагирующие на соединения трехвалентного мышьяка, безболезненно переносят соединения пятивалентного элемента. Некоторые больные реагируют только на одно соединение из большого числа сульфаниламидов.

Длительное время аллергические реакции разделяли на немедленные и замедленные - в зависимости от скорости развития клинической симптоматики в ответ на повторное введение аллергена. Немедленно возникают через несколько минут после введения лекарства, и даже в момент инъекции ("на кончике иглы"), замедленные - через 8-10 часов или 1-2 суток. Считали, что немедленные реакции связаны с наличием специфических антител, а замедленные - с реакцией сенсибилизированных клеток. Однако такая дифференциация не отражает характер тканевых реакций и не объясняет многообразие клинических проявлений [63].

В 1964 г. P. Gell и R. Coombs предложили классификацию аллергических реакций, основанную на различии патофизиологических и тканевых механизмов (таблица 1.2). В соответствии с этой классификацией выделяют 4 основных типа реакций: I - анафилактические; II - цитотоксические, или цитолитические; III - иммунокомплексные; IV - гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность [15,16,19,20,35]. Такое деление весьма условно, но тем не менее эта классификация позволяет определить преимущественный тип развития аллергоза и наметить методы его устранения [63].

Таблица 1.2 Классификация аллергических реакций

Повышенная чувствительность немедленного типа (ПЧНТ)

Анафилактические реакции (реагиновые, иммуноглобулин-Е (Ig-E)- опосредованные)

На этапе сенсибилизации под влиянием препарата-аллергена образуется Ig-E-антитела, которые связываются с рецепторами мембран базофилов и тучных клеток. При повторном попадании аллергена в организм (иммунологическая, специфическая стадия реакции) он связывается с антителами на базофилах. Такое взаимодействие аллергена и Ig-E-антител, "сидячих" на базофилах, индуцирует трансмембранный сигнал, который активирует базофил. Начинается патохимическая, медиаторная стадия. Гранулы базофила покидают клетку через поры мембраны и из них освобождается гистамин, лейкотриены, триптаза, тромбоцитактивирующий фактор, серотонин, факторы хемотаксиса эозинофилов, интерлейкины, вовлекающие в реакцию другие лейкоциты ("поздняя фаза"). Эозинофилы выделяют ряд ферментов, катионные белки, лейкотриены и основной белок, повреждающий эпителий. Тромбоциты, связывая своими рецепторами Ig-E, тоже выделяют под влиянием аллергена медиаторы аллергии. Выделившиеся медиаторы приводят к сокращению гладкой мускулатуры, усилению секреции бронхиальной слизи, увеличению сосудистой проницаемости.

Клиническая картина реакций I типа может выражаться в виде лекарственного анафилактического шока, ринита, конъюнктивита, острой крапивницы и отека Квинке, поражения внутренних органов.

Цитотоксические, или цитолитические реакции

Эти реакции возникают при взаимодействии антител класса IgG или IgM - с лекарством-гаптеном, который связан с мембраной клетки. Так как антитела взаимодействуют с антигенами на клетках своими Fab - фрагментами, то Fc - фрагменты агрегатированных молекул антител активируют систему комплемента (С3а, С5а). В процессе активации комплемента образуется цитотоксический мембраноатакующий комплекс, разрушающий клетку-мишень. Антигенами-аллергенами могут быть лекарственные препараты, химические вещества, сорбированные или связанные мембранами клеток, а также аутоантигены.

При развитии ЛА по цитотоксическому типу отмечается тромбоцитопения, лейкоцитопения, анемия [36,37,39].

Подобный механизм включается при переливании крови в виде аллергических гемотрансфузионных реакций, а также при таких проявлениях МА, как тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, гемолитическая анемия и в следствии приема сульфаниламидов, пиразалоновых препаратов, фенотиазинов и др. [58].

Иммунокомплексные реакции

Образуется много иммунных комплексов крупных размеров. Это нарушает их фагоцитоз, затрудняет элиминацию из организма и приводит к активации комплемента.

Продукты активации комплемента повышают проницаемость сосудов, вызывают их расширение, индуцируют экспрессию на эндотелии молекул адгезии для лейкоцитов, привлекают гранулоциты и макрофаги, которые высвобождают вторичные медиаторы и повреждают ткани. Циркулирующие иммунные комплексы начинают откладываться в тканях, прежде всего под базальной мембраной эпителия и субэндотелиально в сосудах, вызывают воспаление. Поэтому основными клиническими проявлениями этих реакций являются васкулиты. В первую очередь повреждаются органы, богатые капиллярами (легкие, почки, кожа), наблюдается сывороточная болезнь. Основой ее служит активация иммунными комплексами комплемента и повреждение сосудов в различных тканях и органах [36]. Такие реакции наблюдаются при медикаментозной аллергии, что проходит по типу феномена Артюса, медикаментозного волчаночного синдрома (наиболее часто возникает при использовании гидралазина, прокаинамида) [58,63].

Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) - Т-клеточные реакции

Гиперчувствительность замедленного типа или клеточно-опосредованная гиперчувствительность

Главную роль в развитии этой формы ЛА играют Т-лимфоциты, несущие специфические рецепторы к аллергену. При взаимодействии с аллергеном Т-лимфоциты превращаются в Т-лимфобласты - крупные клетки с большим ядром и цитоплазмой, которые в итоге делятся. В их цитоплазме синтезируется интерлейкины и другие цитокины: лимфотоксин, повреждающий клетки, хемотаксический фактор, g-интерферон, фактор, угнетающий миграцию лейкоцитов. Эти цитокины привлекают и активируют макрофаги и гранулоциты, формируют клеточный инфильтрат, создают очаг воспаления [36]. Подобные реакции напоминают туберкулиновую гиперчувствительность и имеют место при контактной аллергии, но могут возникать и при длительном пероральном приеме лекарств[58,63]. Считают, что этот иммунологический механизм лежит в основе синдромов Лайела и Стивена-Джонсона [58].

Таблица 1.3 Типы медикаментозных аллергических реакций (МАР)

Большинство клинических проявлений ЛА сопровождаются смешанными реакциями различных типов. Так, шок, крапивница, бронхоспазм могут быть следствием как реакций I, так и III типа; в патогенезе гематологических нарушений участвуют цитотоксические и иммунокомплексные механизмы [36].

В патогенезе аллергозов I, II и III типа ведущая роль принадлежит антителам, IV типа - клеточной сенсибилизации. Тип аллергических реакций позволяет определить основной механизм осложнения, однако следует иметь в виду, что в клинике очень часто встречается сочетание различных типов.

Следует отметить, что реакции каждого типа проходят 3 стадии развития: иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую. Иммунологическая стадия обусловлена реакцией между антигеном и антителами (фиксированными на клетках или свободно циркулирующими) либо антигеном и сенсибилизированными клетками. Патохимическая стадия заключается в высвобождении медиаторов - биологически активных веществ, хемокинов, цитокинов и т.п., патофизиологическая - в воздействии высвобожденных медиаторов на различные ткани и клетки, что лежит в основе клинических проявлений аллергии. Эти стадии могут быть четко определены, однако при быстром развитии аллергических реакций их не всегда можно разграничить. Различиями в механизмах типов и стадий аллергических реакций объясняется большое разнообразие клинических проявлений ЛА [58,63].

Основные особенности МА:

1. Может возникать при использовании препаратов в минимальной дозе;

2. Аллергические реакции развиваются только при повторном использовании препарата;

3. Между первым использованием препарата и появлением МА обычно проходит несколько дней;

4. Проявления МА не похожи с терапевтическим и ПД ЛС или симптомами основного заболевания;

5. Через 3-5 дней после отмены препарата все проявления аллергической реакции исчезают или становятся менее выраженными, но в случае повторного использования препарата аллергическая реакция развивается снова;

6. Чаще МА возникает при использовании пенициллина, сульфаниламидных препаратов, витаминов, тиазидных диуретиков, ингибиторов карбоангидразы [58].

Особую группу составляют так называемые псевдоаллергические реакции, которые в отличие от истинных аллергических реакций отсутствуют антитела и иммунные Т-лимфоциты. Эти реакции неспецифические и индуцируются различными агентами у предрасположенных больных, особенно длительно лечившихся различными препаратами [5,33,36]. Однако имеется большая группа лекарств различного происхождения и назначения, которые обладают свойствам вызывать такие реакции даже при первичном введении в организм: рентгеноконтрастные вещества, местные анестетики, опиаты, миорелаксанты, аспирин и многие другие [36,37,38,48].

При псевдоаллергии различные препараты, непосредственно соединяясь с рецепторами на базофилах и тучных клетках, а также других клетках иммунной системы, вызывают их дегрануляцию и выброс медиаторов - гистамина и лейкотриенов (таблица 1.4), которые запускают такую же аллергическую реакцию, как и в первом случае. При этом клинические проявления истинной и псевдоаллергических реакций однотипны [29]. Только эффект, в отличие от аллергических реакций, зависит от дозы использованного препарата [33,58,83].

Таблица 1.4 Механизм псевдоаллергических реакций на лекарства

При введение больших доз этих препаратов, особенно быстро внутривенно, у больных появляется гиперемия и зуд кожи, крапивница, головная боль, снижается артериальное давление. У больных на бронхиальную астму и аллергический ринит наблюдается обострение. Если препарат вводится подкожно, на месте инъекции образуется отек и гиперемия, и сопровождается зудом. Что касается опиатов, то доза, необходимая для клинических проявлений гистаминолиберации, достигается в клинической практике редко.

Псевдоаллергические реакции могут напоминать IgE-зависимые аллергические реакции, но при этом не выявляются специфические IgE-антитела и нет предварительной гиперчувствительности. Такие реакции могут вызываться как медикаментозными препаратами, так и фармакологически неактивными дополнительными субстанциями и иметь только две стадии развития:

1. Патохимическую;

2. Патофизиологическую.

Дифференциация этих двух типов аллергических реакций имеет большое значение для лечения больного, особенно когда идется о специфической гипосенсибилизации. К псевдоаллергическим процессам следует отнести те, в развитие которых ведущую роль играют те медиаторы, что образуются в патохимической стадии истинных аллергических реакций [58].

В таблице 1.5 приведены критерии, позволяющие определить характер возникшего осложнения [63].

В развитие псевдоаллергических реакций особенную роль играют такие медиаторы как гистамин, лейкотриены, продукты активации комплемента (альтернативный путь), каликреинкининовой системы [36,58]. Они образуются вследствие непосредственно повреждающего влияния многих факторов, включая и те, которые могут быть аллергенными.

Анафилактоидные реакции на рентгенконтрастные вещества могут возникать при их внутривенном введении, а также при введении в полость матки и маточные трубы (при гистеросальпингографии), в спинномозговой канал (при миелографии), мочевыводящие пути (при ретрогдадной пиелографии).

Таблица 1.5 Дифференциальная диагностика аллергических и псевдоаллергических реакций

По клинической картине анафилактоидные реакции на контрастные вещества не отличаются от анафилактических реакций, но они не связаны с антителами IgE или с другим типом иммунного ответа.

Пациенты, у которых в прошлом была анафилактоидная реакция на контрастное вещество, являются уязвимыми к возникновению такой реакции, особенно при использовании рентгенконтрастных веществ с большой осмолярностью. Поэтому в отношении таких пациентов необходимо решать вопросы другого альтернативного метода исследования.

Если проведение исследования с использованием контрастных веществ является необходимым, следует использовать вещества с малой осмолярностью или соответствующие препараты, которые уменьшают риск повторного развития анафилактоидной реакции.

Действия при развитии анафилактоидной реакции на контрастные вещества не отличаются от тех, которые проводятся при анафилактических реакциях.

Есть препараты, которые вызывают отеки и гиперемию слизистой носа без участия приведенных выше механизмов, очевидно, через холинэргические эффекты: гипотензивные средства ( препараты раувольфии, мяты, допегит, апессин), а также б-адреноблокаторы (фентоламин, пироксан).

Аналогичные явления могут возникать при лечении паркинсонизма препаратами леводопы, хронической свинцовой интоксикации комплексообразующим препаратом тетацин-кальцием (ЕДТА, Calcium disodium). Бронхоспазм у больных на бронхиальную астму без участия аллергических механизмов вызывают холиномиметики (ацетилхолин, карбохолин), в-адреноблокаторы (анаприлин, тразикор и др.)

Реакция на медикаментозные вещества. Связанные с индивидуальной чувствительностью больного к препарату, называют идиосинкразийными. Идиосинкразия (от греч. Idios - своебразный, необычный; synkrasis - смешивание) - болезненная реакция, непереносимость, которая возникает на определенные раздражители, в том числе - медикаменты, на которые у большинства людей подобные явления не возникают. В основе идиосинкразии лежит генетически обусловленная повышенная чувствительность вегетативной нервной системы к определенным раздражителям, детерминованная недостаточность или низкая эффективность ферментов (например, дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в ответ на Пием таких лекарственны средств, как сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, пиразолоновые препараты, антибиотики приводят к развитию гемолитической анемии). В отличие от аллергии она возникает при первом контакте с агентом, который вызывает идиосинкразию. К идиосинкразии чаще относят реакции, обусловленные наследственным дефицитом ферментативных систем, в основе которых лежит, в отличие от аллергии, иммунологические реакции разного типа. Идиосинкразия возникает при минимальном количестве препарата, прием которого не вызывает фармакологического эффекта, и обычно проявляется крапивницей и вегетативными симптомами [33,34,58].

Практически все лекарственные средства могут индуцировать аллергические реакции. Одни из них, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и т.д.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцирую иммунный ответ и аллергические реакции. Облигатными аллергенами являются ксеногенные антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цито-мак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения [36,37,38,39].

Простые химические молекулы небольшой молекулярной массы (меньше 1 кД) - гаптены - ковалентно или нековалентно связываясь с антигенами главного комплекса гистосовместимости и молекулами антигенпредставляющих клеток распознаются Т-лимфоцитами. В итоге появляются клоны Т-лимфоцитов как узкоспецифичные к одному препарату, например, к боковой цепи пенициллина, так и именющие более общую специфичность к в-лактамному кольцу, перекрестно реагирующие с другими в-лактамами. Это различие специфичности рецепторов Т-клеток объясняет клинические наблюдения, когда в одних случаях у больных наблюдается аллергические реакции на препарат сходного химического строения, а в других нет. Кроме того, соединяясь с белками, полисахаридами и другими макромолекулами-носителями, модифицируют их, создавая высокомутагенные комплексы. Специфичность реакции, т.е. появляющихся антител, определяет гаптен, однако они и сенсибилизированные Т-клетки могут возникать и к детерминантам молекулы-носителя, т.е. к клеточным антигенам, чем объясняется индукция лекарствами аутоиммунных реакций.

В лекарственных препаратах имеются консерванты, стабилизаторы и примеси, которые индуцируют аллергию.