Выводы

В 1945 г. установлено, что при замещении водорода при атоме азота фенотиазинового ядра алкиламиноалкильными радикалами можно получить соединения, обладающие сильной противогистаминной активностью, холинолитическими и другими важными фармакологическими свойствами.

Первым в ряду алкиламинопроизводных фенотиазина, нашедших применение в качестве противогистаминных средств, был гидрохлорид 10- (2-диметиламиноэтил) - фенотиазина, известный под названием "этизин”. Диэтильный аналог этизина, получивший название "динезин”, оказался веществом с холинолитической активностью и стал использоваться в качестве средства для лечения паркинсонизма. Дальнейшие исследования показали, что весьма сильной противогистаминной активностью обладает гидрохлорид 10- (2-диметиламинопропил) - фенотиазина, или дипразин. При более подробном изучении этих и других аналогичных производных фенотиазина было установлено их многогранное влияние на центральную и периферическую нервную системы. Дипразин характеризуется не только противогистаминной, но и адренолитической активностью, обладает седативными свойствами, усиливает действие наркотиков, снотворных, болеутоляющих и местноанестезирующих веществ, вызывает понижение температуры тела, проявляет противорвотный эффект.

В поисках веществ, более активных и более избирательно влияющих на функции ЦНС, были синтезированы производные фенотиазина при замещении в положении С2 ядра атомом хлора или другими заместителями. Одним из наиболее активных оказался гидрохлорид 2хлор-10- (3-диметиламинопропил) - фенотиазина, или аминазин. В дальнейшем получены другие производные фенотиазина.

Многие производные фенотиазина являются нейролептическими препаратами. Однако в ряду фенотиазинов синтезированы также новые антидепрессанты, коронарорасширяющие препараты, антиаритмические, противорвотные средства.

Нейролептики фенотиазинового ряда принято делить в зависимости от особенностей их химического строения на три группы:

1) соединения, содержащие при атоме азота фенотиазинового ядра диалкиламиноалкильную цепь, - так называемые алифатические производные (аминазин, пропазин, левомепромазин и др.);

2) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперазина, - так называемые пиперазиновые производные (метеразин, этаперазин, трифтазин, флуфеназин и т.д.);

3) соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина (тиоридазин, перициазин и т.п.) - пиперидиновые производные.

Препараты, входящие в любую из этих групп, наряду с характерными для каждого из них свойствами, имеют некоторые общие черты. Так, у препаратов первой группы (алифатические производные) отмечается выраженное антипсихотическое действие и в то же время наличие тормозного компонента - способность вызывать вялость, интеллектуальную и моторную заторможенность, пассивность, апатическое состояние (гипноседативное действие). По силе седативного действия они превосходят другие фенотиазиновые нейролептические средства. В картине вызываемых ими сравнительно умеренных экстрапирамидных нарушений также преобладает заторможенность, гипокинезия (вплоть до акинетического синдрома). Препаратам второй группы (пиперазиновые производные), наряду с антипсихотическим действием, свойственно наличие стимулирующего компонента, а в картине выраженных экстрапирамидных расстройств превалируют гиперкинетические и дискинетические явления. Препараты третьей группы (пиперидиновые производные) обладают менее сильной антипсихотической активностью, не оказывают гипноседативного эффекта, редко вызывают экстрапирамидные расстройства.

Список использованной литературы

1. Аналитическая хроматография / К.И. Сакодынский [и др.] // М.: Химия, 1993 - 464 с.

2. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: учебное пособие, 3-е изд, испр. - М: ГЭОТАР - МЕДИА, 2012. - 640с.

3. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия в 2-х ч; учебное пособие, 4-е изд, перераб и доп. - М: МЕД-прес - информ., 2012. - 640 с.

4. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б. Белоусов. - М.: Универсум Паблишинг, 1997 - 531 с.

5. Жуков, О.И. Метод определения аминазина в биологическом материале с помощью ВЭЖХ / О.И. Жуков, В.В. Купчиков // Хим. - фармац. журн. - 1998. - Т.32, N 10. - С.53 - 54.

6. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Иванский - М.: Высшая школа, 1978. - 560 с.

7. Калетина, Н.И. Токсикологическая химия / Н.И. Калетина, М.: "ГЭОТАР", 2008. - 1015 с.

8. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 15-е изд. - М.: Новая волна, 2008. - 1206 с.

9. Определение хлорпромазина в плазме крови методом ион-парной обращенно-фазовой ВЭЖХ: изучение фармакокинетики хлорпромазина на кроликах / М.Д. Рухадзе [и др.] // Хим. - фармац. журн. - 1999. - Т.33, N 3. - С.41 - 43.

10. Саломатин, Е.М. Химико-токсикологическое изучение психотропных препаратов фенотиазинового ряда: Автореф. дис. д-ра фармац. наук: 15.00.02. / Е.М. Саломатин. - ММА им. И.М. Сеченова. - М., 1991. - 51 с.

11. Boehme, C.L. High-performance liquid chromatographic methods for the analysis of haloperidol and chlorpromazine metabolism in vitro by purified cytochrome P450 iso - forms / C.L. Boehme, H.W. Strobel // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1998. - Vol.718, №2. - P.259-266.

12. Chetty, M. Effect of storage on the plasma concentration of chlorpromazine and six of its metabolites / M. Chetty, R.miller // Ther. Drug Monit. - 1991. - Vol.13, №4. - P.350 - 355.

13. Chetty, M. Important metabolites to measure in pharmacodynamic studies of chlorpromazine / M. Chetty, S. V. Moodley, R.miller // Ther. Drug Monit. - 1994. - Vol.16, №.1. - P.30-36.

14. Choo, H.Y. Study of the metabolism of phenothiazines: determination of N - demethylated phenothiazines in urine / H. Y. Choo, Y. O. Shin, J. Park // J. Anal. Toxicol. - 1990. - Vol.14, №2. - P.116-119.

15. Cooper, J.K. Subnanogram quantitation of chlorpromazine in plasma by high - performance liquid chromatography with electrochemical detection / J. K. Cooper, G. McKay, K.K. Midha // J. Pharm. Sci. - 1983. - Vol.72, №11. - P.1259-1262.

16. Determination of basic drugs in blood by RP-HPLC / X. Zhuo [et al] // Fa Yi Xue Za Zhi. - 1997. - Vol.13, №4 - P.253-264.

17. Development of a solid-phase extraction method for simultaneous determination of corticoids and tranquilizers in serum samples / M. C. Quintana [et al] // J. Sep. Sci. - 2004. - Vol.27, №1-2. - P.53-58.

18. Diehl, G. Post-column oxidative derivati - zation for the liquid chromatographic determination of phenothiazines / G, Diehl, U. Karst // J. Chromatogr. - 2000. - Vol.890, №5. - P.281-287.

19. Gelbke, H.P. Isolation of drugs from blood by column chromatography on Amber - lite XAD-2/HP. Gelbke, T. H. Grell, G. Schmidt // Arch. Toxicol. - 1978. - Vol.39, №3. - P.211-217.

20. High-performance liquid chromatographic assay for nanogram determination of chlor - promazine and its comparison with a ra - dioimmunoassay / K. K. Midha [et al] // J. Pharm. Sci. - 1981. - Vol.70, №9. - P.10431046.

21. Keukens, H.J. Determination of residues of carazolol and a number of tranquilizers in swine kidney by high-performance liquid chromatography with ultra-violet and fluorescence detection / H. J. Keukens, M. M. Aerts // J. Chromatogr. - 1989. - Vol.464, №1. - P.149-161.

22. Kollmorgen, D. Determination of methyl - paraben, propylparaben and chlorpromazine in chlorpromazine hydrochloride oral solution by high-performance liquid chromatography / D. Kollmorgen, B. Kraut // J. Chromatogr. B Biomed. Sci. Appl. - 1998. - Vol.707, №12. - P.181-187.

23. Ohkubo, T. Determination of chlorproma - zine in human breast milk and serum by high - performance liquid chromatography / T. Ohkubo, R. Shimoyama, K. Sugawara // J. Chromatogr. - 1993. - Vol.614, №2. - P.328-332.

24. Pistos, C. Direct injection HPLC method for the determination of selected phenothia - zines in plasma using a Hisep column / C. Pistos, J. T. Stewart // Biomed. Chromatogr. - 2003. - Vol.7, №10. - P.465-470.

25. Ponder, G.W. A liquid chromatographic method for the determination of promethazine enantiomers in human urine and serum using solid-phase extraction and fluorescence detection / G. W. Ponder, J. T. Stewart // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1995. - Vol.9, №9. - P.1161-1166.

26. Roberts, P.H. Analysis of OSPAR priority pharmaceuticals using high-performance liquid chromatography-electrospray ionisation tandem mass spectrometry / P. H. Roberts, P. Bersuder // J. Chromatogr. A. - 2006. - Vol.1134, №1-2. - P.143-150.

27. Rose, M.D. Determination of tranquilisers and carazolol residues in animal tissue using high-performance liquid chromatography with electrochemical detection / M. D. Rose, G. Shearer // J. Chromatogr. - 1992. - Vol.624, № 1. - P.471-477.

28. Shibanoki, S. Determination of chlorpro - mazine in the blood and brain of mice by high-performance liquid chromatography combined with electrochemical detection / S. Shibanoki, Y. Gotoh, K. Ishikawa // Jpn. J. Pharmacol. - 1984. - Vol.35, №2. - P.169 - 177.

29. Simple and simultaneous determination for 12 phenothiazines in human serum by re - versed-phase high-performance liquid chro - matography / E. Tanaka [et al] // J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. - 2007. - Vol.854, №1-2. - P.116-120.

30. Simultaneous analysis of classical neuro - leptics, atypical antipsychotics and their metabolites in human plasma / L. Mercolini [et al] // Anal. Bioanal. Chem. - 2007. - Vol.388, №1. - P.235-243.

31. Simultaneous determination of chlorpro - mazine and levomepromazine in human plasma and urine by high-performance liquid chromatography using electrochemical detection / K. Murakami [et al] // J. Chromatogr. - 1982. - Vol.227, №1. - P.103-112.