Антитиреоидные средства

Антитиреоидными называют лекарственные средства, которые снижают уровень гормонов щитовидной железы в организме и переводят его состояние эу- или гипотиреоза. Следует помнить, что антитиреоидные средства снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без надлежащего контроля может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.

Тиамазол (Thiamazole, Methimazole, Mercazolil)Относится к производным тиомочевины. МД: Полагают, что тиамазол нарушает процесс органификации йода и конденсации йод-тирозинов в коллоиде. После введения в организм тиамазол захватывается тканями щитовидной железы и связывается с гемом пероксидазы, стабилизируя его в окисленном состоянии. При этом йодпероксидаза теряет способность восстанавливать йодиды и включать йод в остатки тирозина.

Кроме того, под влиянием тиамазола нарушается объединение монойодтирозинов и дийодтирозинов в молекулы Т₃и Т₄. Этот эффект проявляется в дозах значительно меньших, чем те, что подавляют активность йод-пероксидазы. Таким образом, под влиянием тиамазола синтез новых тиреоидных гормонов прекращается. Однако, выделение гормонов из железы продолжается до тех пор, пока сохраняются запасы ранее синтезированного коллоида. Начало действия тиамазола становится заметным через 1 неделю. Полный тиреостатический эффект развивается через 3-4 недели – за это время истощаются запасы коллоида в железе.

ФК: Тиамазол является высоколипофильным веществом, поэтому после введения внутрь всасывается практически полностью. Однако, он быстро подвергается пресистемной элиминации и поэтому биодоступность тиамазола всего 60-80%. В крови тиамазол практически не связывается с белками и хорошо проникает через гистогематические барьеры: гематотиреоидный, гематоплацентарный, гематомаммарный.

Период полуэлиминации тиамазола составляет 6 часов, однако, он мало влияет на продолжительность фармакологического эффекта тимазола, действие которого сохраняется до 12-24 часов. Это связано с тем, что тиамазол концентрируется в тканях щитовидной железы и сохраняет активность даже после того, как плазменный пул лекарства будет разрушен.

ФЭ: Тиамазол оказывает тиреостатическое действие. Снижает уровень тиреоидных гормонов и переводит пациента с гипертиреозом в эутиреоидное состояние.

Тиамазол оказывает слабое иммуномодулирующее действие – он снижает избыточно повышенную функцию T_h-лимфоцитов и повышает избыточно сниженную функциюT_s-лимфоцитов у больных диффузным токсическим зобом.

Показания к применению и режим дозирования. Тиамазол применяют для консервативного лечения тиреотоксикоза и возвращения пациента к эутиреоидному состоянию. Синдром тиреотоксикоза возникает, как правило, при следующих состояниях:

• Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) – это аутоиммунное заболевание при котором в организме вырабатываются антитела к рецепторам ТТГ на поверхности щитовидной железы. По своей структуре эти антитиреоидные антитела напоминают активный центр ТТГ и при связывании с рецепторами железы воздействуют на нее подобно гормону гипофиза – они стимулируют рост фолликулов, синтез и секрецию Т₃и Т₄, увеличение размеров железы. Весьма характерным признаком болезни Грейвса помимо тиреотоксикоза является офтальмопатия. Офтальмопатия связана с тем, что антитиреоидные антитела влияют на рецепторы, расположенные в ткани глазодвигательных мышц и ретроорбитальной клетчатки (жировая ткань, выстилающая дно глазницы). Под влиянием этих антител начинается синтез гликозаминогликанов и рыхлой соединительной ткани, которые легко удерживают воду и постепенно выталкивают глазное яблоко – появляется пучеглазие, отек и припухлость век.

• Токсическая аденома щитовидной железы (узловой токсический зоб). Это заболевание, при котором в тканях железы появляется группа быстрорастущих клеток (узел), которая постоянно вырабатывает Т₃и Т₄и не подчиняется контролю со стороны ТТГ гипофиза. Т.е. не зависимо от того, есть или нет ТТГ клетки узла постоянно секретируют в кровь тиреоидные гормоны. Основное отличие токсической аденомы от болезни Грейвса заключается в том, что при аденоме увеличивается не вся железа, а только какая-либо ее часть. Кроме того, при аденоме щитовидной железы не наблюдается тиреотоксической офтальмопатии.

В настоящее время сформировались четкие критерии назначения тиамазола для консервативного лечения тиреотоксикоза:

Ориентировочная доза тиамазола определяется исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3).

Таблица 3. Степени тяжести тиреотоксикоза и доза антитиреоидных средств.

по Г. Мельниченко, Н. Петровой, 1997

В начале терапии тиамазол применяют 2 раза в день. В последующем, при достижении эутиреоидного состояния (как правило к 10-12 неделе) его дозу понижают на ½-⅓ и принимают в один прием в сутки. Если ремиссия сохраняется в течение 2-3 дней, то пациента можно перевести на поддерживающую дозу, которая составляет 5-15 мг/сут тиамазола. Курс лечения продолжается 6-12 месяцев, как правило, у 50% пациентов удается при этом достигнуть стойкой ремиссии, которая продолжается при отмене тиамазола от 1 года до 17 лет.

Тиамазол принимают также по специальным показаниям:

• Для подготовки пациентов с диффузным токсическим зобом или узловым зобом к хирургическому лечению. Дело в том, что механическое воздействие на железу в процессе операции может привести к колоссальному выбросу гормонов и вызвать тиреотоксический криз. Поэтому в процессе подготовки к операции пациентам назначают тиамазол в течение 6 недель до операции для достижения эутиреоидного состояния.

• Для оказания неотложной помощи пациенту с тиреотоксическим кризом. Тиамазол не является при этом средством выбора, но может применяться при отсутствии пропилтиоурацила. Вводят тиамазол внутрь по 40-60 мг каждые 8 часов. Если пациент находится в коме можно прибегнуть к ректальному введению или введению через назогастральный зонд.

НЭ: Тиамазол вызывает нежелательные реакции у 3-12% пациентов. Наиболее частыми и серьезными являются:

• Кожные высыпания иногда сопровождающиеся лихорадкой, васкулитами, артралгиями, лимфаденопатиями.

• Холестатическая желтуха, гепатит, нефрит.

• Гипотиреоидные состояния (вплоть до комы).

• Зобогенный эффект. При лечении тиамазолом, несмотря на достижение эутиреоидного состояния, объем щитовидной железы продолжает увеличиваться. Это связано с тем, что под влиянием тиамазола в железе прекращается синтез тиреоидных гормонов, и, как следствие снижения их уровня в крови, в гипофизе начинается интенсивный синтез и секреция ТТГ. Под влиянием ТТГ происходит рост фолликулов железы, развитие в ней сосудов и соединительной ткани. Для подавления зобогенного эффекта тиамазола после достижения эутиреоза пациенту назначают малые дозы левотироксина. Они не способны вызвать гипертиреоз, но достаточны для подавления синтеза ТТГ в гипофизе. Обычно доза левотироксина составляет 12,5-25 мкг/сут.

• Токсический агранулоцитоз. Под влиянием тиамазола может нарушаться лейкопоэз у 1 пациента из каждых 500-1.000. Данное осложнение наиболее часто возникает у пожилых пациентов, принимающих тиамазол в дозе более 40 мг/сут. Агранулоцитоз обратим и при отмене тиамазола кроветворение вновь возобновляется. Тем не менее, несвоевременно диагностированный агранулоцитоз может привести к тяжелым инфекционным осложнениям. При лечении тиамазола рекомендуют контролировать периферическую кровь 1-2 раза в месяц.

• Тиамазол вызывает перекрестную сенсибилизацию к другим тиоамидам. Поэтому у пациентов с аллергическими реакциями на тиамазол применение пропилтиоурацила противопоказано.

ФВ: таблетки по 5 мг.

Пропилтиоурацил (Propylthiouracil, Propycil, PTU)Является производным тиомочевины. По своим свойствам пропилтиоурацил (ПТУ) напоминает тиамазол, но, в то же время, имеет и несколько принципиальных отличий.

МД: Подобно тиамазолу ПТУ блокирует процесс органификации йода, конденсации МИТ и ДИТ. В то же самое время ПТУ нарушает работу дейодаз периферических тканей и предотвращает процесс периферической конверсии Т₄в Т₃. Поэтому ПТУ ослабляет влияние тиероидных гормонов на клетки-мишени.

ФЭ: Подобно тиамазолу ПТУ оказывает тиреостатический эффект, однако, он не влияет на иммунный статус и лишен иммуномодулирующего действия, которым обладает тиамазол.

Кардинальные отличия ПТУ от тиамазола заключаются в особенностях его фармакокинетики. ПТУ подобно тиамазолу хорошо всасывается и подвергается пресистемной элиминации. Однако, в отличие от тиамазола он интенсивно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо проникает через гематоплацентарный и гематомаммарный барьеры.

ПТУ имеет очень короткий период полуэлиминации (1,0-1,5 часа) и его эффект сохраняется в течение 7-8 часов после введения.

Применение и режим дозирования. Пропилтиоурацил применяют для лечения тиреотоксических состояний подобно тиамазолу. С фармакологической точки зрения нет определенных преимуществ у одного из этих лекарств перед другим. Однако, в силу исторически сложившихся традиций немецкая терапевтическая школа широко применяет именно пропилтиоурацил, тогда как англо-саксонская – тиамазол.

Таблица 4. Сравнительная характеристика производных тиомочевины (тиоамидов).

При лечении ПТУ лекарство принимают 2-3 раза в сутки как в начале терапии, так и после достижения эутиреоза. Величину дозы ПТУ определяют исходя из степени тяжести тиреотоксикоза (см. таблицу 3). Отдаленные результаты терапии ПТУ таковы же, как при лечении тиамазолом, однако, частота рецидивов может быть незначительно выше. Полагают, что это может быть связано с отсутствием у ПТУ иммуномодулирующей активности, которая усиливает терапевтическое действие тиамазола.

ПТУ считается средством выбора при консервативной терапии тиреотоксикоза у беременных. Поскольку тиамазол легко проникает через гематоплацентарный барьер его применение во время беременности может привести к внутриутробному повреждению щитовидной железы плода и развитию врожденного гипотиреоза. Вследствие высокого связывания с белками крови, ПТУ плохо проникает через плаценту и в молоко матери и поэтому относительно безопасен для применения у беременных.

Тиреотоксический криз. Благодаря способности блокировать периферическую конверсию тироксина ПТУ считается средством выбора для проведения тиреостатической терапии во время криза. Его следует предпочесть введению тиамазола. Обычно ПТУ вводят внутрь (или внутрижелудочно, ректально если пациент находится без сознания). Нагрузочная доза составляет 600-800 мг, после чего лекарство вводят по 200-400 мг каждые 4 часа.

НЭ: Для ПТУ характерны те же нежелательные эффекты, что и при использовании тиамазола.

ФВ: таблетки по 50 мг.

Калия перхлорат (Potassium perchlorate)Некоторые моновалентные ионы, гидратная форма которых по своему диаметру подобна гидратной форме иодида, могут связывать активные центры транспортеров щитовидной железы и нарушать транспорт йода из крови в эпителий железы. Недостаток йода в ткани железы влечет за собой снижение синтеза Т₄и Т₃.

Йодный транспортер блокируют нитраты (NO₃^-), тиоцианаты (SCN^-) и перхлораты (ClO₄^-), причем активность перхлоратов самая высокая:NO₃^- : SCN^- : ClO₄^- = 1 : 30 : 300.

Ранее ингибиторы транспорта иодидов в железу широко применялись в клинической практике при лечении гипертиреоза. В настоящее время, в связи с серьезными нежелательными эффектами, которые они вызывают эти средства практически не используются:

• Нитраты – вследствие слабого действия требуют введения высоких доз, которые сопровождаются резким падением артериального давления, метгемоглобинемией.

• Тиоцианаты – оказывают нефро-, нейро- и гепатотоксическое действие.

• Перхлораты – часто вызывают тяжелые необратимые апластическую анемию и агранулоцитоз. Наиболее часто анемия развивается при использовании высоких доз (более 2,0-3,0 г/сут).

Однако, следует отметить, что в последние несколько лет интерес к применению перхлоратов возобновился. Низкие дозы перхлората калия (750 мг/сут) рекомендуют принимать для лечения гипертиреоза, обусловленного приемом йодсодержащего антиаритмического средства амиодарона.

ФВ: таблетки по 250 мг.

Йопановая кислота (Iopanoic acid, Telepaque)Рентгенконтрастное средство, содержит 333 мг элементарного йода в 1 таблетке.

МД: Полагают, что йопановая кислота подавляет активность дейодаз периферических тканей и нарушает тем самым конверсию Т₄в Т₃. Кроме того, возможно за счет высвобождения йода из молекул йопановой кислоты, подавляется секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой.

ФЭ:

1. Подавляет конверсию Т₄в Т₃в тканях печени, почек, гипофиза и нервной системы в результате чего, ослабляется воздействие Т₃на рецепторы этих тканей. Интересно, что в отличие от других иодидов йопановая кислота не нарушает захват йода щитовидной железой и поэтому может применяться на фоне лечения радиоактивным йодом.

2. Задерживает рентгеновское излучение и обеспечивает контрастирование мягких тканей.

Применение и режимы дозирования.

• Лечение гипертиреоидных состояний. Йопановую кислоту применяют, как правило, в двух случаях – при непереносимости тиоамидов, либо как вспомогательное средство при лечении тиреотоксического криза. Принимают внутрь по 500-1000 мг/сут.

• Проведение рентгенконтрастной холеграфии. Назначают внутрь по 1500-3000 мг на ночь. Снимки выполняют через 12-14 часов до и после назначения желчегонных средств. Йопановая кислота из ЖКТ всасывается и с током крови поступает в печень, после чего выделяется в желчь. Снимок до назначения желчегонных позволяет оценить как концентрируется йопановая кислота в желчных путях, а снимок после применения желчегонных – позволяет дать оценку процессу освобождения желчного пузыря от желчи, выявить наличие стриктур или камней в желчных путях.

НЭ: Неприятный вкус во рту, тошнота, иногда рвота и понос. Возможно развитие псевдоаллергических реакций, обусловленных выбросом гистамина из тучных клеток.

ФВ: таблетки по 500 мг.

Радиоактивный йод Йод имеет стабильный изотоп ¹²⁷I, а также 4 радиоактивных изотопа:

• ¹³¹I– период полураспада 8 дней;

• ¹²³I– период полураспада 13 часов;

• ¹²⁵I– период полураспада 60 дней;

• ¹³²I– период полураспада 2 часа.

С терапевтическими целями чаще всего используют ¹³¹I, излучение которого на 90% представлено-частицами и на 10%-лучами. При введении в организм¹³¹Iбыстро проникает в ткань железы и аккумулируется в фолликулах. Поскольку проникающая способность-частиц всего 0,5-2 мм, то под их влиянием происходит повреждение исключительно тканей железы, окружающие железу клетки (например, паращитовидные железы) остаются неповрежденными.

-частицы вызывают пикноз ядер и некроз клеток фолликулов щитовидной железы с последующим замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект радиоактивного йода развивается медленно и проявляется лишь через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.

Применение и режим дозирования:

• Лечение гипертиреоидных состояний (диффузный токсический зоб и аденома щитовидной железы). Радиотерапия гипертиреоза широко распространена в США. У нас ее применяют значительно реже. Показаниями являются, как правило, возраст пациента старше 35 лет, либо сочетание гипертиреоза с тяжелой формой ИБС или хронической сердечной недостаточности.

Оптимальные дозы радиоактивного йода определяют исходя из размеров щитовидной железы (по данным УЗИ) и скорости поглощения йода (по данным введения тестовой дозы). Эффективные дозы йода составляют 80-150 мкКи/г железы (4-15 мКи всего) внутрь. На следующие сутки рекомендуется назначить солевое слабительное для очищения кишечника и снижения риска повреждающего воздействия оставшегося в кишечнике йода на клетки ЖКТ.

• Лечение метастазирующей карциномы щитовидной железы. Данный метод применяют в основном для высокодифференцированных форм рака – фолликулярной карциномы щитовидной железы. Эффективность лечения повышается, если введение йода сочетать с назначением ТТГ. Как правило эрадикационная доза составляет 30-150 мКи.

НЭ:

• Возможно развитие острых реакций на йод у лиц с гиперчувствительностью.

• Развитие лейкоза и рака колоректальной зоны. В последнее время четко показано, что лечение радиоактивным йодом не повышает риск развития этих состояний.

• Развитие гипотиреоза. В первый год после проведенного лечения гипотиреоз развивается у 6-15% пациентов, а в последующем еще у 2-3% пациентов ежегодно. Тем не менее, это весьма хороший показатель, т.к., например, при хирургическом лечении тиретоксикоза (субтотальной субкапсулярной тиреоидэктомии) гипотиреоз развивается у 50% пациентов. Именно высокая частота неудачных исходов: 50% рецидивов заболевания при лечении тиоамидами и 50% развития гипотиреоза при хирургическом лечении позволила органам здравоохранения США рекомендовать радиойодтерапию для лечения гипертиреоза.

• Радиойодтерапия противопоказана при беременности, т.к. ¹³¹Iможет захватываться железой плода и приводить к ее внутриутробному повреждению.

ФВ: Йодотоп (Iodotop)капсулы.