Анемия вследствие нарушения синтеза глобиновых днк

Анемии вследствие нарушения синтеза глобиновых ДНК — как правило, гиперхромные макроцитарные анемии с мегалобластным типом кроветворения.

Мегалобластный эритропоэз возникает вследствие нарушения синтеза ДНК в условиях дефицита витамина B₁₂ (цианкобаламина) или фолиевой кислоты, а также при недостаточности метионин синтетазы и дигидрофолатредуктазы. При макроцитарной мегалобластной анемии эритроидный росток костного мозга представляют аномальные эритроидные клетки — мегалобласты. В эту группу анемий входят пернициозная анемия и другие B₁₂‑дефицитные анемии, а также фолиеводефицитная анемия. Указанные анемии протекают тяжело и трудно поддаются лечению. Поэтому мегалобластные анемии ранее называли пернициозными — злокачественными (витамин B₁₂‑дефицитная анемия, в том числе анемия Аддисона–Бирмера).

• Патогенез мегалобластных анемий см. в статьях «Анемии витамин В₁₂-дефицитные», «Анемия фолиеводефицитная», «Витамин B₁₂», «Гиповитаминоз B₁₂», «Кислота фолиевая», «Недостаточность фолиевой кислоты» приложения «Справочник терминов» на компакт диске.

• Проявления мегалобластных анемий приведены на рис. 11.

Рис. 11. Основные гематологические проявления мегалобластных анемий.

Анемии, развивающиеся при нарушениях обмена железа

К анемиям, развивающимся при нарушениях обмена железа, относят железодефицитные (сидеропенические) и железорефрактерные (сидероахрестические) анемии.

• Обмен железа в организме

Железо участвует в функционировании всех биологических систем. Суточная потребность в железе составляет для мужчин 10 мг, для женщин 18 мг (в период беременности и лактации — 38 и 33 мг соответственно). Общее количество железа в организме составляет 4–4,5 г. Различают клеточное железо, внеклеточное железо и железо запасов (рис. 12).

Дефицит железа в организме развивается, когда потери его превышают 2 мг/сут. К этому могут привести:

† Увеличение потерь железа при хронических, повторных кровопотерях (желудочных, кишечных, маточных и др.), а также массированных кровоизлияниях.

† Возрастание расходования железа организмов при беременности и последующем вскармливании ребёнка (за этот период теряется в общей сложности более 800 мг железа), особенно на фоне ещё не проявляющегося клинического дефицита железа).

† Снижение поступления железа в организм вследствие общего голодания, значительного уменьшения в рационе продуктов питания, содержащих железо, нарушения всасывания железа в ЖКТ (всасывается главным образом двухвалентное железо, входящее в состав гема; нарушение этого процесса развивается при хронических гастритах, энтеритах, резекциях желудка и особенно тонкой кишки).

Рис. 12. Схема обмена железа (Fe) в организме здорового мужчины с массой тела 70 кг.

• Железодефицитные анемии

† Общая и клиническая характеристика железодефицитных анемий

• Общие симптомы (утомляемость, слабость, раздражительность, апатия, бледность кожных покровов и слизистых оболочек). Одышка, тахикардия, артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, парестезии возникают при тяжёлой форме.

• Специфические симптомы:

† Ангулярный стоматит.

† Койлонихия.

† Атрофический глоссит.

† Дисфагия.

† Извращение аппетита (пристрастие к мелу, извести, глине, углю, зубному порошку или льду).

† Патогенез железодефицитных анемий приведён на рис. 13.

Рис. 13. Основные звенья патогенеза железодефицитных анемий.

† Проявления железодефицитных анемий приведены на рис. 14.

Рис. 14. Основные гематологические проявления железодефицитных анемий.

‡ Костный мозг.

§ Сохраняется нормобластический тип кроветворения.

§ Часто (но не всегда) наблюдаются умеренная гиперплазия клеток красного ростка гемопоэза. Увеличено число базофильных и полихроматофильных эритробластов при уменьшении количества оксифильных (признак торможения эритропоэза).

§ Снижено содержание депонированного в костном мозге железа и числа сидеробластов — нормобластов с гранулами железа.

‡ Периферическая кровь.

§ Снижено количество эритроцитов и значительно уменьшено содержание Hb (до 30–40 г/л). Это обусловливает развитие гемической гипоксии.

§ Цветовой показатель снижен до 0,6 и более.

§ Количество ретикулоцитов различно: от нормального до сниженного (при хроническом течении анемии) или повышенного (на начальных этапах анемии).

§ Пойкилоцитоз, анизоцитоз (много микроцитов), наличие «теней» эритроцитов (в связи со сниженным содержанием в них Hb).

§ Уровень железа (Fe²⁺) в плазме крови понижен (сидеропения) до 1,8–7,2 мкмоль/л (при норме 12–30 мкмоль/л).

§ Содержание лейкоцитов имеет тенденцию к снижению (за счёт нейтрофилов).

§ Число тромбоцитов обычно в пределах нормы.

‡ Ткани и органы. В большинстве тканей организма развиваются различные дистрофии. Они вызваны дефектами структуры и функциональной активности железосодержащих ферментов и других соединений (например, глутатионпероксидаз, каталазы, пероксидаз, цитохромов, миоглобина). В связи с этим, а также вследствие развития тканевой гипоксии, выявляются мышечная слабость (миастения), шелушение, трещины кожи и слизистых оболочек, повышенная ломкость ногтей, выпадение волос, изменения стенки ЖКТ (сопровождающиеся гипотрофическим глосситом, гастритом, энтеритом).

• Железорефрактерные анемии

† Железорефрактерные (порфиринодефицитные, сидеробластные, сидероахрестические) анемии развиваются в результате нарушения включения в гем железа. В молекуле гема железо связано с одной из разновидностей порфирина — протопорфирином (см. рис. 2). Порфирины синтезируются во всех клетках организма, но в наибольшем количестве — в эритрокариоцитах костного мозга и клетках печени. Порфирины являются обязательным компонентом железосодержащих ферментов — каталазы, пероксидаз, цитохромов, а также гемо‑ и миоглобина.

† Общая и клиническая характеристика железорефрактерных анемий рассмотрена в статье «Анемия сидеробластная» (приложение приложение «Справочник терминов» на компакт диске).

† Железорефрактерные анемии подразделяют на первичные (наследственные и идиопатические) и вторичные (приобретённые).

Первичные железорефрактерные анемии. Проявления первичных железорефрактерных анемий рассмотрены на рис. 15.

Рис. 15. Основные гематологические проявления первичных железорефрактерных (порфиринодефицитных) анемий.

Вторичные (приобретённые) железорефрактерные анемии.

‡ Наиболее частые причины: дефицит пиридоксина (витамина B₆) и хронические интоксикации (соединениями свинца, алкоголем, антимикобактериальным средством изониазидом).

‡ Патогенез.

§ При дефиците витамина B₆ нарушаются включение железа в молекулу гема и синтез Hb. В связи с этим увеличивается содержание железа в плазме крови и клетках различных органов.

§ При отравлении свинцом происходит блокада сульфгидрильных групп ферментов синтеза протопорфиринов (в частности, синтетазы d‑аминолевулиновой кислоты, декарбоксилазы уропорфириногена) и как следствие — гема.

§ Нарушение синтеза гема нередко (особенно при отравлении соединениями свинца) сочетается со снижением скорости образования глобина (преимущественно b‑цепи).

‡ Проявления.

При свинцовом отравлении, как правило, наблюдаются изменения в системе крови, а также признаки поражения нервной системы и ЖКТ.

§ В костном мозге увеличено количество эритробластов, а также сидеробластов.

§ В периферической крови снижено количество эритроцитов (они гипохромные, мишеневидные, с базофильной пунктацией цитоплазмы), увеличено количество ретикулоцитов, повышен уровень железа (до 60–80 мкмоль/л).

§ Железо обнаруживается также в клетках разных органов и тканей, т.е. развивается гемосидероз.

§ В моче значительно увеличено содержание аминолевулиновой кислоты. Это является одним из наиболее характерных признаков свинцового отравления (как следствие блокады свинцом синтетазы d-аминолевулиновой кислоты).

§ Поражение нервной системы характеризуется развитием энцефалопатии (проявляющейся головной болью, снижением памяти, судорогами), полиневритов (с расстройством движений и чувствительности), парезов.

§ Повреждение ЖКТ проявляется резким снижением аппетита, «свинцовыми коликами» — схваткообразными сильными болями в животе, запорами.

Для витамин B₆‑дефицитной анемии характерны незначительное снижение в периферической крови числа эритроцитов, выраженная их гипохромия, анизоцитоз (макроцитоз), пойкилоцитоз, наличие единичных мишеневидных эритроцитов, увеличение содержания железа в сыворотке крови.

Анемии, развивающиеся вследствие нарушения синтеза глобинов

К анемиям, развивающимся вследствие нарушений синтеза глобинов (гемоглобинопатии), относятся множество заболеваний, в том числе разные талассемии, болезнь нестабильного Hb и серповидно-клеточная анемия.

• Талассемии

† Общая характеристика талассемий и варианты талассемий: группа наследственных гемолитических анемий (гипохромных и микроцитарных), обусловленных укорочением или отсутствием одной из цепей Hb. Тип нарушенной цепи определяет тяжесть заболевания. Т. распространены в странах Средиземноморья, в Юго-Восточной Азии, Африке, в Азербайджане, Грузии, Дагестане, Туркмении, Узбекистане..

† Патогенез: Избыток непарных глобиновых цепей Hb индуцирует образование нерастворимых тетрамеров, абсорбирующихся на мембранах эритроцитов и повреждающих их. Изменённая мембрана делает эритроидные клетки мишенями для собственных фагоцитов. Разрушение эритроцитов в костном мозге приводит к усиленному эритропоэзу и, как следствие, к дисплазии и деформации костей уже в детском возрасте. Хроническая (чаще тяжёлая) анемия приводит к нарушению физического и психического развития больного. Происходит значительное увеличение печени и селезёнки вследствие массивного разрушения эритроцитов, экстрамедуллярного (внекостномозгового) гемопоэза, вторичного гемохроматоза (отложение железа в клетках), возникающего при многочисленных трансфузиях.

Рис. 16. Основные звенья патогенеза талассемий.

‡ В связи с тем, что одна из цепей глобина синтезируется в меньшем количестве либо совсем отсутствует, нарушается закономерная для нормы количественная сбалансированность двух его цепей.

‡ Несбалансированная» (т.е. не имеющая пары) цепь агрегирует и выпадает в осадок в цитозоле эритроидных клеток, в том числе в ретикулоцитах и эритроцитах периферической крови (тельца Хайнца).

‡ Ядросодержащие эритроидные клетки, содержащие несбалансированные агрегированные цепи, разрушаются в костном мозге, а ретикулоциты и эритроциты, циркулирующие в крови, — в селезёнке.

‡ В связи с повышенным разрушением эритроидных клеток в костном мозге и селезёнке часто развивается эритропения. Вместе с тем, при некоторых формах талассемии (например, при малой b‑талассемии) выявляется эритроцитоз.

† Проявления талассемий представлены на рис. 17.

Рис. 17. Основные гематологические проявления талассемий.

• Серповидно-клеточная анемия — наиболее часто регистрируемая наследственная гемоглобинопатия, характеризующаяся умеренно выраженной хронической гемолитической а., рецидивирующими острыми болевыми кризами и повышенной восприимчивостью к инфекционным заболеваниям (главным образом Streptococcus pneumoniae) вследствие образования патологического HbS. Заболевание диагностируют у 1% афроамериканцев, часто встречают в Азербайджане и Дагестане.

Синонимы: дрепаноцитоз, менискоцитоз, серповидно-клеточный синдром, менискоклеточная а., менискоцитарная а.

Этиология.

• На молекулярном уровне. Дефект гена HBB (*141900, 11p15.5, классическая мутация: HbS образуется в результате замены валина на глутаминовую кислоту в положении 6 b-цепи молекулы Hb, также другие мутации, Â). В венозном русле HbS полимеризуется с формированием длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов (становятся серповидными).

• На клеточном уровне. Серповидные эритроциты вызывают увеличение вязкости крови, стаз; создают механическую преграду в мелких артериолах и капиллярах, приводя к тканевой ишемии (с чем связаны болевые кризы). Кроме того, серповидные эритроциты менее устойчивы к механическим воздействиям, что приводит к их гемолизу.

Проявления: умеренная желтуха, трофические язвы в области лодыжек, отставание в физическом развитии (особенно у мальчиков), приапизм, предрасположенность к апластическим и гемолитическим кризам, болевые кризы, спленомегалия, холелитиаз, аваскулярные некрозы, язвы ног, остеонекроз с развитием остеомиелита.

Лечение.

• При острых болевых кризах средней степени тяжести в амбулаторных условиях — ненаркотические анальгетики (ибупрофен, парацетамол).

• При острых болевых кризах в стационарных условиях — наркотические анальгетики парентерально.

• Необходимо учитывать возможность развития дегидратации и ацидоза.

• При развитии инфекции до получения результатов бактериологического исследования следует назначить антибиотик, активный в отношении Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

• Поддерживающая терапия — трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов, а также антикоагулянтов.

• Трансплантация костного мозга.

Осложнения.

• Асептический некроз головки бедренной кости и другие некротические осложнения.

• Сепсис.

• Цереброваскулярные расстройства с неврологическими проявлениями.

• Кардиомегалия.

• Ретинопатия.

• Гемосидероз.

Течение и прогноз. А. радикально не излечима. На втором десятилетии жизни количество кризов уменьшается, но осложнения возникают более часто. Некоторые пациенты умирают в детстве от некротических осложнений или сепсиса. Большинство больных доживают в среднем до 50 лет.