Эпштейн-барр вирусная инфек­ция (инфекционный мононуклеоз)

Инфекционньй мононуклеоз— острое инфекцион­ное заболевание, вызываемое вирусом Эпштейн-Барр из семейства Herpesviridae, характеризую­щееся лихорадочным состоянием, ангиной, увели­чением лимфатических узлов, печени и селезенки, появлением атипичных мононуклеаров в перифе­рической крови и гетерофильных антител.

Первоначально вирус был выделен из клеток злокачественной лимфомы Беркитга (Вигйй). Вскоре стало очевидным, что этот вирус вызывает инфекционный мононуклеоз, лимфому Беркитта и назофарингеальную карциному.

Лимфома Беркитта — злокачественное за­болевание лимфоидной ткани, локализующееся, главным образом, вне лимфатических узлов — в верхней челюсти, почках, яичниках. Заболевание наблюдается преимущественно у детей в отдель­ных странах Африки и Азии.

Назофарингеальная карцинома — злокачест­венное опухолевое заболевание носоглотки, кото­рое встречается в основном среди мужского насе­ления в Китае.

На сегодняшний день существует безусловное мнение, что ЭБВ, как и другие вирусы семейства герпеса (вирусы простого герпеса, цитомегаловирус), является одним из реальных кандидатов в опухолевые вирусы человека.

В клеточном геноме этих вирусов имеется информация, активация которой манифестирует­ся как малигнизация. Эта информация обознача­ется термином "онкоген". Для большинства онкогенов идентифицированы их продукты — "онкобелки". Косвенным подтверждением онкогенности ЭБВ служит выявление р-последова-тельностей нуклеиновых кислот этого вируса в клетках опухолей, а также вирусспецифических антигенов и иммунного ответа на вирус у паци­ентов со злокачественными новообразованиями. При этом полагают, что ЭБВ может принимать участие либо как промотор эксперессии клеточ­ных проонкогенов, либо как инициатор мутагенеза, либо как "коканцероген", действующий синергично с другими вирусами. В последние годы появилось большое количество сообщений об этиологиче­ской роли ЭБВ при многих злокачественных за­болеваниях: "волосатой" лейкоплакии полости рта, ряде других лимфоидньк новообразований полости рта, карциноме околоушной железы, раке тимуса, эпителиальном раке печени, карциноме шейки матки. Считается, что во всех случаях ЭБВ играет свою роль совместно с другими фактора­ми, вызывающими иммуносупрессию.

Этиология. ЭБВ относится к семейству герпесвирусов, содержит ДНК, имеет сферическую форму с диаметром частиц 180 нм. Вирус чувст­вителен к действию эфира, хорошо размножается в культуре клеток опухоли Беркитта, крови боль­ных инфекционным мононуклеозом, лейкемических клетках и в культуре клеток мозга здорового человека Электронно-микроскопический и седиментационный анализ ДНК ЭБВ в нейтральных и щелочных растворах показал, что ДНК вируса представляет собой линейную двунитчатую моле­кулу ЭБВ содержит следующие специфические антигены- вирусный капсидный антиген (УСА), ядерный антиген (ЕВNА), ранний антиген (ЕА) и мембранный антиген (МА). Время появления и биологическая значимость указанных антигенов неодинаковы. Антиген вирусного капсида являет­ся поздним. Мембранный антиген представляет собой комплекс продуктов ранних и поздних ге­нов. Ядерный антиген является ранним, так как во время литической фазы инфекции он предшеству­ет синтезу вирусных частиц. Вирус-специфичес­кие антигены — чужеродные белки, индуцирую­щие специфический иммунный ответ у человека (антитела). Знание сроков появления разных ан­тигенов и выявление антител к ним дают возмож­ность сегодня диагностировать с достаточной достоверностью острую, латентную и хрониче­скую ЭБВ-инфекцию. Обнаружение антител к ядерному и раннему поверхностному антигенам при отсутствии антител к поздним антигенам свидетельствует об острой инфекции. Выявление антител к капсидному антигену и позднему мем­бранному при отсутствии антител к ранним анти­генам служат маркерами давнего инфицирования — латентной инфекции. Спектры антител, возни­кающих в ответ на антигены ЭБВ, существенно отличаются при разных заболеваниях, ассоцииро­ванных с этим вирусом. Так, у пациентов с ин­фекционным мононуклеозом появляются антите­ла, относящиеся к трем классам иммуноглобулинов и направленные к тем или иным вирусспецифическим белкам.

Было бы логично предположить, что вариа­бельность в проявлениях заболеваний, вызывае­мых ЭБВ находится в зависимости от антигенных различий штаммов вируса. Однако при проверке данная гипотеза подтверждения не получила. Оказалось, что не существует субтипов ЭБВ, спе­циальных для определенной болезни или местно­сти. При сравнении обнаружены минимальные различия среди штаммов ЭБВ, изолированных из некоторых географических ареалов и от разных больных.

Эпидемиология. Многочисленными исследо­вателями установлено, что ЭБВ повсеместно рас­пространен среди человеческой популяции, им поражено 80-100% населения земного шара. Пер­вая встреча с вирусом зависит от социальных условий. В развивающихся странах и социально неблагополучных семьях большинство детей ин­фицируется к 3 годам, а все население — к со­вершеннолетию. В развитых странах в социально благополучных семьях встреча с ЭБВ может не произойти до юношеского возраста. В США при­мерно 50% лиц, поступающих в колледжи (в ос­новном более обеспеченные), оказались не инфи­цированными ЭБВ.

Проводилось изучение инфицированности ЭБВ среди 586 здоровых лиц в Москве в возрасте от О до 98 лет. Оказалось, что у детей в возрасте до 2 лет антитела к капсидному антигену ЭБВ были обнаружены в 62,5%, в остальных возрастных группах показатели инфицированности колеба­лись от 82% до 100%. Наиболее низкие титры антител обнаружены у детей первого полугодия жизни. Самые высокие титры антител (в 2-3 раза выше, чем во всех других возрастных группах) выявлены у лиц старше 55 лет.

Установлено, что инфицирование ЭБВ проте­кает по-разному в зависимости от возраста. Попа­дание ЭБВ в детский организм чаще всего не сопровождается какими-либо клиническими сим­птомами (бессимптомная инфекция) или протека­ет под маской ОРЗ (атипичная форма). Типичным клиническим проявлением острой ЭБВ-инфекции считается инфекционный мононуклеоз. У детей первых 3 лет жизни первичное попадание ЭБВ в организм проявляется нередко как ОРЗ с так на­зываемым "мононуклеозоподобным синдромом".

Источником инфекции являются больные бессимптомными и манифестными (стертыми и типичными) формами болезни, а также вирусовыделители. Установлено, что 70-90% лиц, пере­несших инфекционный мононуклеоз, периодиче­ски выделяют ЭБВ в орофарингеальном секрете. Из носоглоточных смывов вирус выделяется от 2-х до 16 месяцев после перенесенного заболева­ния. Высказывается мнение, что лица, леченные иммунодепресантами, могут выделять вирус в течение неопределенно долгого времени, даже при отсутствии острой фазы болезни.

Основной путь передачи возбудителя — воздушно-капельный, нередко заражение происходит по­средством инфицированной слюны, в связи с чем инфекционный мононуклеоз был назван "болезнью поцелуев". Дети нередко заражаются через игрушки, загрязненные слюной больного ребенка или вирусоносителя. Возможны гемо-трансфузионный (с донорской кровью) и половой пути передачи ЭБВ. Передача инфекции через воду или пищевые продукты маловероятна, одна­ко полностью исключить этот путь пока не пред­ставляется возможным. Описаны случаи вертикальной передачи ЭБВ от матери к плоду и высказано предположение, что ЭБВ, наряду с вирусами краснухи, цитомегаловирусом, токсоплазмами и др. агентами, явля­ется причиной врожденных аномалий.

Распространенности инфекции способствует скученность, пользование общей посудой, бельем, передача предметов изо рта в рот. Развитию ин­фекции содействуют факторы, вызывающие сни­жение общего и местного иммунитета.

Инфекционному мононуклеозу свойственны следующие эпидемиологические особенности:

• цикличность заболеваемости с длительностью эпидемических волн 6-7 лет;

• сезонность с выраженным весенним пиком и незначительным подъемом в октябре месяце;

- развитие эпидемического процесса в основном за счет стертых и бессимптомньк форм болез­ни;

- преимущественная поражаемость лиц мужского пола;

- наибольшая заболеваемость среди детей до­школьного возраста, организованных в детские коллективы.

Инфекционный мононуклеоз чаще встречает­ся в виде спорадических случаев, однако, воз­можны эпидемические вспышки заболевания. Контагиозный индекс не установлен, но считает­ся, что он невысок. Эпидемиологический процесс в очагах инфекционного мононуклеоза осуществ­ляется в основном за счет атипичных (стертьк, бессимптомных) форм, которые при специальном обследовании выявляются у контактных в 40-45% случаев. Инкубационный период принято считать равным 15 дням, но есть данные, что он более продолжителен, может затягиваться до 2 мес.

Патогенез. До настоящего времени отсутст­вует единая концепция патогенеза инфекционного мононуклеоза. Доказано, что в основе патогенети­ческих изменений при данном заболевании лежит лимфопролиферативный процесс, следствием ко­торого является увеличение иммунокомпетентных органов и уровня субпопуляций лимфоцитов. Ин­фекция ЭБВ не только всеобщая, но и неизбежно хроническая. ЭБВ содержит двухспиральную ДНК, интегрирует ее в геном человеческих В-лимфоцитов. При остром инфекционном мононуклеозе от 0,001 до 0,01% всех циркулирующих В-лимфоцитов инфицированы вирусом. В сле­дующие 12-16 недель количество таких В-лим­фоцитов снижается до 0,00001%, но они не исче­зают совсем, а персистируют неопределенно дол- го. Лицо, получившее ЭБВ, периодически вы­деляет его с орофарингеальньми секретами.

Помимо В-лимфоцитов, ЭБВ способен раз­множаться в эпителии ротоглотки, протоков слюнных желез и, по последним сведениям, в эпителии шейки матки. ЭБВ обладает свойством не убивать инфици­рованные лимфоциты, а делать их способными к неопределенно долгой культивации.

Пусковым механизмом этих изменений боль­шинство авторов считает адсорбцию ЭБВ на В-лимфоцитах с участием С₃-фракции комплемента Однако исследования последних лет показали, чго геном ядра ЭБВ содержит большой ассортимент мигогенов, гомологичных геному нормальных клеточных структур человека, что не исключает роль аутоиммунного процесса в механизме пато­генетических изменений при инфекционном мононуклеозе.

Исходя из клинико-иммунологических сопоставлений патогенез инфекционного мононуклеоза можно представить следующим обра­зом: входными воротами являются лимфоидные образования ротоглотки. Здесь происходит пер­вичная репродукция и накопление вирусного ма­териала и откуда вирус гематогенным (возможно и лимфогенным) путем попадает в другие органы и в первую очередь периферические лимфатиче­ские узлы, печень и селезенку. Патологический процесс во всех перечисленных органах начина­ется почти одновременно. В ротоглотке возника­ют воспалительные изменения, сопровождающие­ся гиперемией и отеком слизистой оболочки, ги­перплазией всех лимфоидных образований, при­водящие к резкому увеличению небных и носо­глоточных миндалин, а также всех лимфоидных скоплений на задней стенке глотки ("гранулез­ный" фарингит). Аналогичные изменения проис­ходят во всех органах, содержащих лимфоидно-ретикулярную ткань, но особенно характерно системное поражение лимфатических узлов, а также печени и селезенки.

Понять интимный механизм происходящих событий позволяют новые данные, дающие осно­вания рассматривать инфекционный мононуклеоз как заболевание иммунной системы. Показано, что вирус содержится и репродуцируется В-лимфоцитами. Под влиянием вируса В-лимфоциты пролиферируют и превращаются в крупные атипичные лимфоциты (мононуклеары). Теоретиче­ски этот процесс мог бы закончиться неудержи­мой трансформацией В-лимфоцитов в бластные клетки, однако в действительности этого не про­исходит. Дело в том, что в ответ на фиксацию вируса на поверхности В-лимфоцита активиру­ются Т-клетки супрессоры, а также естественные киллеры и включаются механизмы ангигелозависимого К-клеточного цитолиза. Эти механизмы, с одной стороны, тормозят пролиферацию и диф­ференциацию В-лимфоцитов, а с другой — вызы­вают лизис инфицированных В-лимфоцитов, спо­собствуя выходу вируса в свободную циркуляцию с последующей его элиминацией гуморальными специфическими антителами. Вследствие поликлональной активации В-лимфоцитов в остром периоде инфекционного мононуклеоза под действием вируса Эпштейна-Барра происходит повышение образования гетерофильных антител против различных антигенов, нарушается антителообразование, не происходит переключение синтеза 1gМ на 1gС, что влечет за собой повышение в периферической крови концентрации 1gМ.

В период реконвалесценции инфекционного мононуклеоза, образовавшиеся иммунные ком­плексы не удаляются из организма, чему способ­ствует их состав (крупномолекулярный белок М) и низкий уровень нейтрофилов в периферической крови. При тяжелых формах патологический процесс может развиваться не только в лимфоретикулярных тканях, но возможно и поражение ЦНС, мышцы сердца, поджелудочной железы и др. Чаще эти изменения возникают в связи с лимфоидной инфильтрацией в эти органы, но не исклю­чается и непосредственное вирусное поражение.

Иммунитет. После перенесенного заболева­ния остается стойкий иммунитет. Повторные случаи заболевания крайне редки. В системе им­мунной защиты имеют значение как гуморальные антитела, так и клеточные факторы. Показано, что гуморальные антитела защищают В-лимфоциты от реинфекции или повторного заражения виру­сом Эшптейна-Барра, а Т-клетки, благодаря па­мяти пожизненно сохраняют способность элими­нировать В-лимфоциты в случае их нового зара­жения вирусом.

Диагноз. В типичных случаях диагноз не вы­зывает затруднений. Тем не менее, полиморфизм клинических проявлений и вовлечение в патоло­гический процесс иммунной системы диктуют необходимость лабораторного подтверждения диагноза.

Методы выделения ЭБВ и его антигенов в практической работе не используются, но приме­няются в научных исследованиях. В основу серо­логической диагностики инфекционного мононуклеоза положено выявление в сыворотке крови больных гетерофильных антител по отношению к эритроцитам различных животных (эритроциты барана, быка, лошади и др.). Гетерофильные ан­титела при инфекционном мононуклеозе относят­ся к классу иммуноглобулинов М.

Реакцию агглютинации (РА) трипсинизированных бычьих эритроцитов сывороткой больно­го, обработанной экстрактом почек морской свин­ки, для диагностики инфекционного мононуклеоза предложил Р. Тотсвис (1960). Положительный результат этой реакции при инфекционном моно­нуклеозе отмечается в 90% случаев, при других заболеваниях — в 2-3%.

Высокий процент положительных результатов получают при постановке реакции Гоффа-Бауера, для которой используют формализированные эритроциты лошади (;% суспензию).

К перспективным методам лабораторной ди­агностики инфекционного мононуклеоза мы отно­сим ИФА, позволяющий раздельно определить антитела класса 1gМ и 1gG к Эпштейн-Барр ви­русному антигену.

Лечение. Специфического лечения при ин­фекционном мононуклеозе нет. Ацикловир, с успехом применяющийся при лечении некоторых герпетических инфекций, при инфекционном мононуклеозе неэффективен, хотя при других проявлениях ЭБВ инфекции ("волосатая лейкоп­лакия полости рта") оказывает положительное действие. Назначают симптоматическую и пато­генетическую терапию в зависимости от формы болезни. При всех формах болезни как базисную терапию применяют жаропонижающие средства (бруфен сироп, "Детский Тайленол", "Детский Мотрин" и др.), десенсибилизирующие препара­ты, антисептики для купированная местного про­цесса, витаминотерапию, при функциональных изменениях со стороны печени — желчегонные средства. Антибактериальная терапия назначается при наличии выраженных наложений в ротоглотке, а также при возникновении осложнений. При выборе антибактериального препарата следует помнить, что ампициллин противопоказан при инфекционном мононуклеозе, так как в 70% слу­чаев его назначение сопровождается тяжелыми аллергическими реакциями (сыпь, отек Квинке, токсико-аллергическое состояние). Имеются со­общения о высокой эффективности метронидазола (флагил, трихопол), снимающего интоксикацию и симптомы заболевания в течение одних суток.

В тяжелых случаях, когда имеет место резкое увеличение лимфаденоидной ткани носоглотки и ротоглотки, назначают кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон) из расчета 2-2,5 мг/кг массы в сутки, коротким курсом (не более 5-7 дней).