Препарати гормонів підшлункової залози і синтетичні протидіабетичні засоби

У тканині підшлункової залози розміщені до 1 млн острівців Лангерганса, які виробляють пептидні гормони. 60–80% острівців займають -клітини, які секретують інсулін. Інша частина представлена -клітинами, які виробляють гормон глюкагон, і σ-клітинами, які секретують соматостатин. Виявлені також F-клітини, які продукують панкреатичний поліпептид, що активує процеси травлення.

Для практичної медицини найбільший інтерес становить інсулін, який застосовують для лікування цукрового діабету. Це захворювання, для якого характерні: високий рівень цукру в крові; виділення глюкози із сечею; накопичення в крові продуктів обміну жирів (кетонових тіл), що супроводжується розвитком ацидозу та інтоксикації; ураження капілярів нирок, сітківки, нервової тканини; генералізований атеросклероз та інші симптоми. За даними ВООЗ, кількість хворих цукровим діабетом у різних країнах коливається від 0,8 до 6% населення і має тенденцію до зростання.

Класифікація протидіабетичних засобів

1. Засоби замісної терапії: препарати інсуліну.

2. Синтетичні протидіабетичні засоби.

2.1. Похідні сульфанілсечовини: бутамід, букарбан, хлорпропамід, глібенкламід.

2.2. Похідні гуанідину: буформін (глібутид), метформін (софор).

2.3. Різні засоби: тіазолідиндіони (разиглітазон, піоглітазон), акарбоза, ізодибут.

Універсальним і найбільш ефективним протидіабетичним засобом є інсулін. Це поліпептидний гормон, що складається із 2 поліпептидних ланцюгів. Ланцюг А містить 21 амінокислоту, ланцюг Б – 30 амінокислот. Ланцюги сполучені між собою двома дисульфідними містками. Як лікарські препарати використовують інсуліни із підшлункових залоз забитої худоби (свинячий та бичачий інсуліни) та інсуліни, синтезовані шляхом генної інженерії.

Секреція інсуліну залежить від рівня глюкози. Проникаючи у -клітини, глюкоза метаболізується і сприяє підвищенню внутрішньоклітинного вмісту АТФ. Останній, блокуючи АТФ-залежні калієві канали, спричиняє деполяризацію клітинних мембран. Це супроводжується проникненням іонів кальцію в -клітини (відкриваються потенціалозалежні кальцієві канали) і вивільненням інсуліну шляхом екзоцитозу. Крім того, секрецію інсуліну стимулюють амінокислоти, вільні жирні кислоти, глікоген, секретин, електроліти, парасимпатична нервова система.

Механізм дії інсуліну вивчений недостатньо. У мембранах клітин розміщені специфічні рецептори, які складаються із двох - та двох -субодиниць, з`єднаних між собою дисульфідними зв`язками. При взаємодії молекули інсуліну з рецептором утворюється комплекс, який шляхом ендоцитозу надходить всередину клітини, де інсулін вивільняється й активує роботу генетичного апарата і рибосом. Крім того, при взаємодії з рецептором активуються -субодиниці, які мають тирозинкіназну активність.

Інсулін активує транспорт глюкози через клітинні мембрани і її утилізацію периферичними тканинами (м`язами, жировою тканиною). Активуючи глікогенсинтетазу, гормон стимулює депонування надлишку глюкози у вигляді глікогену. У печінці та скелетних м`язах інсулін пригнічує глікогеноліз. Також інсулін пригнічує у печінці ферменти, які контролюють глюконеогенез – синтез глюкози із невуглеводних компонентів. Під впливом інсуліну активується синтез білків. Гормон сприяє депонуванню тригліцеридів у жировій тканині. У крові знижується концентрація вільних жирних кислот, у печінці нормалізується утворення із них кетонових тіл й усувається кетоацидоз.

Таким чином, у цілому для інсуліну типовий зсув обмінних процесів у бік зниження рівня цукру у крові й накопичення у тканинах глікогену. В результаті зменшення рівня глюкози у крові зникають глюкозурія і пов`язані з нею поліурія та спрага. Нормалізація білкового обміну супроводжується активацією анаболічних процесів у організмі, зниженням концентрації у сечі азотистих сполук. Нормалізація жирового обміну проявляється зниженням рівня у крові й сечі кетонових тіл (ацетону, ацетооцтової і -оксимасляної кислот). Припиняється схуднення хворих.

Основним джерелом промислового одержання інсуліну на сьогодні залишаються підшлункові залози великої рогатої худоби та свиней. Тваринний інсулін дещо відрізняється від людського: бичачий – трьома амінокислотами, а свинячий – однією. Через це в організмі людини можуть вироблятися антитіла на ці інсуліни.

Залежно від джерел отримання інсуліну та ступеня його очищення виділяють 4 покоління препаратів.

Препарати І покоління: інсуліни тваринного походження. Ці препарати містять близько 20% домішок (проінсулін, глюкагон, соматостатин та ін.). При використанні препаратів І покоління висока ймовірність розвитку алергічних реакцій.

Препарати ІІ покоління (монопікові) при хроматографії дають один пік, який відповідає інсуліну. Одержують препарати із підшлункової залози свиней. Уміст домішок у них становить до 0,5%.

Препарати ІІІ покоління повністю очищені від домішок (наприклад, інсулін свинячий високоочищений).

Препарати IV покоління – препарати людського інсуліну, синтезовані шляхом генної інженерії. Ген, відповідальний за синтез інсуліну, вбудовують у молекулу ДНК непатогенного штаму кишкової палички або дріжджів, які починають виробляти у значних кількостях інсулін. Перевагою цього інсуліну є повна ідентичність природному гормону людини, тому він не проявляє імунологічних властивостей.

Важливим кроком уперед у розвитку інсулінотерапії стало створення шприц-ручок (“НовоПен” та ін.), які дозволяють робити ін`єкції інсуліну у будь-яких умовах без попередньої підготовки. Завдяки наявності спеціальних голок ін`єкції практично безболісні. Інсулін для шприц-ручок випускають у спеціальних балончиках – пенфілах об`ємом 1,5 або 3 мл.

Дозують інсулін у ОД. Тестування препарату проводять на голодних кролях: 1 ОД інсуліну – це кількість гормона, яка знижує рівень глюкози у крові кролів на 45 мг%.

Препарати інсуліну класифікують залежно від тривалості дії та швидкості розвитку ефекту на такі групи.

1. Препарати інсуліну короткої дії. Препарати вводять під шкіру, внутрішньом`язово і внутрішньовенно (основний шлях – підшкірний). Початок ефекту – через 0,5 години, тривалість дії – до 6–8 годин. До цієї групи відносять інсулін, моноінсулін, актрапід НМ, хумулін, хоморап, інсулін С та ін.

2. Препарати інсуліну середньої тривалості дії. Препарати вводять підшкірно, внутрішньом`язово. Початок ефекту – через 1,5–2 години, тривалість дії – до 18–24 годин. До зазначеної групи відносять суспензію інсулін-семіленте, Хумулін-Н, хомолонг-40, інсулін Базал та ін.

3. Препарати інсуліну тривалої дії. Вводять його під шкіру. Початок ефекту – через 3–4 години, тривалість дії – до 28–40 годин. До цієї групи відносять суспензію інсулін-ультраленте, ультратард НМ, Хумулін У-Л та ін.

Створені комбіновані препарати, які містять інсуліни з різною тривалістю дії. Наприклад, 25% інсуліну короткої дії і 75% інсулін-ультраленте.

Препарати інсуліну використовують для лікування інсулінозалежного цукрового діабету, а також інсулінонезалежного у випадках резистентності до пероральних гіпоглікемічних препаратів. Дозування індивідуальне з урахуванням глюкозурії та глікемії. Для більшості хворих терапевтична доза коливається в межах 30–50 ОД. Також інсулін застосовується для лікування захворювань печінки (стимулює глікогеногенез, підвищує бар`єрну функцію печінки), при виснаженні, тиреотоксикозі. У цих випадках інсулін призначають по 5–10 ОД у поєднанні з глюкозою. Іноді інсулін застосовують у психіатрії для судомної терапії шизофренії. Крім того, інсулін входить до складу поляризувальної суміші.

У випадках гіперглікемічної коми внутрішньовенно струминно вводять 15–20 ОД інсуліну короткої дії, потім переходять на краплинне введення гормона. Паралельно проводять терапію для запобігання зневодненню, зниження кетоацидозу і нормалізацію електролітного балансу.

Препарати інсуліну не позбавлені ряду недоліків. Ін`єкції інсуліну болючі, на їх місці можуть розвиватися запальні реакції, інфільтрати. Введення інсулінів може супроводжуватися розвитком алергічних реакцій. Останні мало виражені при застосуванні препаратів інсуліну людини. При передозуванні інсуліну можлива гіпоглікемія, навіть до коми. Симптомами гіпоглікемії є неспокій, слабість, холодний піт, тремор рук. Хворий, який лікується інсуліном, повинен мати при собі кілька шматочків цукру. Якщо після вживання цукру симптоми гіпоглікемії не зникають, то необхідно ввести 20–40 мл 40% розчину глюкози і 0,5 мл 0,1% розчину адреналіну.

Одним із ускладнень інсулінотерапії може бути розвиток ліподистрофії у вигляді ділянок атрофії або навпаки – гіпертрофії жирової тканини у місцях ін`єкцій. Такі ділянки бувають численними і спотворюють тіло хворих. Людський інсулін такого ускладнення не спричиняє. Більше того, ін`єкції препарату в місця атрофії можуть їх ліквідувати.

При використанні інсуліну можливий розвиток вторинної резистентності у результаті утворення антитіл, утрати чутливості інсулінових рецепторів та інших причин.