Лекции_Тератология_2010

4. Классификация врожденных пороков развития.

Врожденные пороки развития чрезвычайно многообразны, количество их исчисляется тысячами. По этиологическому принципу различают три группы пороков:

Наследственные, экзогенные и мультифакторные.

К наследственным относят пороки, возникшие в результате мутаций, то есть стойких изменений в наследственном материале половых клеток (гаметические мутации), либо в оплодотворенной яйцеклетке (зиготе) - (зиготические мутации). В зависимости от того, на каком уровне произошла мутация, наследственно обусловленные пороки подразделяются на генные и хромосомные.
К экзогенным относятся пороки, обусловленные воздействием повреждающих тератогенных факторов. Поскольку пороки развития, вызванные тератогеннами, могут копировать генетически детерминированные пороки развития, их нередко называют фенокопиями. В условиях эксперимента фенокопии известны широко: практически любой наследственно обусловленный порок можно получить воздействием тератогенных, то есть средовых факторов.

3. Пороками мультифакториальной этиологии называются те, которые произошли от совместного воздействия генетических и экзогенных факторов, причем ни один из них отдельно не является причиной порока.

В зависимости от объекта воздействия патогенных факторов врожденные пороки делятся на: гаметопатии, бластопатии, эмбриопатии и фетопатии.

Гаметопатиями называются повреждения половых клеток (гамет), которые сопровождаются нарушениями наследственных структур.
Бластопатиями называются поражения бластоцисты, то есть зародыша первых 15 дней после оплодотворения до момента завершения процесса его дробления. Следствиями бластопатии являются двойниковые пороки, циклопия, сиреномелия.
Эмбриопатиями называются врожденные пороки, возникшие в результате повреждения эмбриона в срок от 16-го дня до конца 10-й недели внутриутробного развития. К этой группе пороков относят талидомидные, диабетические и рубеолярные эмбриопатии.
Фетопатиями (от лат. fetus - плод) называют врожденные пороки, возникшие в период от 11-й недели внутриутробного развития до окончания родов. К ним относят персистирование эмбриональных структур, сохранение первоначального расположения органа, пренатальную гипоплазию органов, а также пороки, связанные с эндокринными болезнями, алкоголизмом матери.

В зависимости от последовательности возникновения различают первичные и вторичные врожденные пороки. Первичные пороки непосредственно обусловлены воздействием повреждающего агента. Вторичные пороки являются осложнением первичных и всегда патогенетически с ними связаны, то есть, являются «пороками пороков». По распространенности в организме первичные врожденные пороки подразделяются на:

а) изолированные (одиночные, локальные), локализованные в одном органе;

б) системные - врожденные пороки в пределах одной системы органов;

в) множественные - локализованные в органах двух и более систем.

Анатомо-физиологический принцип положен в основу классификации врожденных пороков ВОЗ. В Международной классификации болезней врожденные пороки развития (врожденные аномалии) представлены классом болезней, в котором выделены:

Пороки центральной нервной системы и органов чувств.
Пороки лица и шеи.
Пороки сердечно сосудистой системы.
Пороки дыхательной системы.
Пороки органов пищеварения.
Пороки костно-мышечной системы.
Пороки мочевой системы.
Пороки половых органов.
Пороки эндокринных желез.
Пороки кожи и ее придатков.
Прочие пороки.
Хромосомные болезни.

Генные синдромы.
Синдромы, обусловленные эмбриопатиями.
Синдромы не установленной этиологии.
Не уточненные комплексы множественных пороков.

Лекция 2. Этиология врожденных пороков развития.

Изменения наследственных структур.
Эндокринные заболевания и метаболические дефекты.
Возраст родителей.
Физические факторы.
Химические факторы.
Биологические факторы.

Изменения наследственных структур.

Врожденные пороки могут быть следствием мутаций, результатом воздействия тератогенных факторов, либо следствием их сочетания. Под мутацией понимают стойкие изменения в генетическом аппарате (унаследованные или спорадические), под тератогенным фактором - любую вредность, которая действуя в период беременности, приводит к развитию врожденных пороков, не вызывая при этом стойких нарушений генетического аппарата. Все причины возникновения врожденных пороков можно разделить на внутренние (эндогенные) и внешние (экзогенные). К эндогенным можно отнести мутации, эндокринные заболевания матери, возраст родителей; к экзогенным - физические, химические и биологические факторы внешней среды.

Большинство исследователей считает, что мутации являются одной из наиболее частых причин врожденных пороков. Мутации происходят на трех уровнях организации наследственных структур: генном, хромосомном и геномном.

1. Генные мутации связаны с изменением структуры отдельных генов. Они возникают за счет замены отдельных нуклеотидов в цепи ДНК на другие, выпадения или вставки отдельных нуклеотидов, их групп или генов.

2. Хромосомные мутации включают все виды изменений структуры хромосом, различимые при помощи светового микроскопа:

а) транслокация - это обмен сегментами между хромосомами;

б) делеция - поломки хромосом с утратой хромосомного материала; частой формой делеции является кольцевидная хромосома, которая образуется в результате поломки в обоих полюсах хромосомы с последующим замыканием оставшейся структуры в кольцо;

в) дупликация - это удвоение остатка хромосомы;

г) инверсия - результат двух поломок в одной хромосоме с последующим поворотом на 180°;

3. Геномные мутации - изменение количества хромосом, чаще всего бывает трисомия (увеличение хромосомного набора на одну) или моносомия (отсутствие одной из хромосом).

Удельный вес хромосомных и геномных мутаций в патологии человека довольно велик. Считается, что не менее трети всех двухнедельных зародышей имеет такие нарушения, большая часть из них погибает внутриутробно в первом триместре беременности. Общее количество живых новорожденных с хромосомным дисбалансом составляет примерно 0,34%. Среди умерших детей в перинатальном периоде частота хромосомных болезней составляет 1:200.

Мутации у человека, как и у всех других организмов, возникают постоянно в процессе выполнения обычных физиологических функций (спонтанный, или естественный мутагенез), а также в результате дополнительных воздействий на наследственные структуры физических, химических и биологических факторов (индуцированный мутагенез). Спонтанные мутации обусловлены биохимическими изменениями в клетке, воздействием естественного радиоактивного фона или ошибками репликации. Частота только генных мутаций у человека составляет 1-2:100000 половых клеток, или 1-10 мутаций на поколение.

Индуцированные мутации могут быть получены воздействием ионизирующей радиации, многими химическими веществами, вирусами. К ионизирующим агентам, обладающим мутагенной активностью, относятся электромагнитные излучения (гамма- и рентгеновские лучи), корпускулярные излучения (быстрые нейтроны, альфа-частицы). Интенсивность мутационного процесса под воздействием ионизирующей радиации во многом зависит от дозы, вида, и времени воздействия мутагенного фактора, от чувствительности биологического вида, физиологического состояния его тканей и возраста. Так, радиационная чувствительность мужских половых клеток - сперматозоидов у обезьян в 2-2,5 раза выше, чем чувствительность аналогичных клеток у мышей. Напротив, радиочувствительность женских половых клеток, яйцеклеток обезьян много ниже, чем у мышей и крыс. Яйцеклетки человека в культуре ткани в десятки раз более устойчивы к облучению рентгеновскими лучами, чем аналогичные клетки у мышей и крыс.

Мутации в соматических клетках встречаются во много раз чаще, чем в половых. При одной и той же дозе мутации хромосом вследствие облучения рентгеновскими лучами в культуре тканей человека наблюдаются в 2 раза чаще, чем под воздействием гамма-излучения, и в 10 раз, чем под воздействием нейтронов. В общем, количество мутаций увеличивается прямо пропорционально дозе облучения, однако во многом зависит от мощности дозы. Например, суммарная доза в 12 грей, полученная от источника малой мощности при хроническом облучении, вызывает у мышей в 4-8 раз меньше мутаций, чем при остром облучении в той же дозе.

Доза, удваивающая уровень спонтанных мутаций (как наиболее удобная единица измерения для характеристики отношений между дозой и числом мутаций у человека), по заключению Комитета ООН, составляет - 0,46 грей для мужчин и 1,25 грей для женщин при остром облучении, а в условиях хронического облучения - 0,38 и 10 грей соответственно.

Из многих химических мутагенов, известных в экспериментальной генетике, определенное значение могут иметь применяемые в сельском хозяйстве инсектициды, фунгициды, гербициды и некоторые вещества, используемые в промышленности (формальдегид, акролеин, эпоксиды, бензол, мышьяк и другие), пищевые добавки (цикломаты, ароматические углеводороды, тетразан и другие), противоопухолевые препараты (милеран, уретан, сарколизин, ТиоТЭФ, эндоксан). Химические мутагены, так же как и ионизирующая радиация, не имеют порога действия. Любое количество химического мутагена, введенного в организм, может вызвать мутагенный эффект. Такой эффект зависит от вида и индивидуальных особенностей животного, от стадии развития клеток, от химического строения вещества и от дозы. Удваивающая доза для человека не определена.

Хорошо известно повреждение хромосом соматических клеток человека вирусами гепатита В, ветряной оспы и другими. Вместе с тем, прямых доказательств зависимости хромосомных болезней от перенесенных вирусных болезней в современной науке нет.

Содержание