logo
kniga_po_terapii_Litvyakova

Множественная миелома

Определение. Множественная миелома (миеломная болезнь, плазмоцитома, болезнь Рустицкого-Калера) - злокачественная опухоль из плазматических клеток, синтезирующих моноклональные (молекулярно идентичные) иммуноглобулины или свободные легкие цепи моноклональных иммуноглобулинов.

МКБ-10: C90.0 - Множественная миелома.

Этиология. Этиология множественной миеломы неизвестна. Не исключается роль вирусной инфекции в сочетании с генетической предрасположенностью. К пусковым факторам, способствующим возникновению заболевания относятся ионизирующая радиация, хронические интоксикации при длительных бытовых и профессиональных контактах с нефтепродуктами, асбестом и изделиями из него. Это одно из самых распространенных гематологических страданий. Пик заболеваемости приходится на 40-50-летний возраст. Мужчины и женщины поражаются с одинаковой частотой.

Патогенез. Множественная миелома происходит из одной клетки, относящейся к системе В-лимфоцитов, достигшей конечной стадии дифференциации – плазматической клетки и приобретшей способность безудержно размножаться. Все плазматические клетки миеломы являются генетическими близнецами. Об этом свидетельствует абсолютная однородность секретируемых ими иммуноглобулинов, которые, несмотря на их формально нормальное молекулярное строение называют парапротеинами. В абсолютном большинстве случаев иммуноглобулины-парапротеины секретируются опухолью и циркулируют в крови и лимфе. В редчайших случаях может формироваться несекретирующая миелома, когда иммуноглобулины синтезируются в миеломных клетках, но не выделяются из них в кровь.

В соответствии с классом производимых опухолью иммуноглобулинов (IgG, IgA, IgD, IgE) существуют миеломы G, A, D, E и Бенс-Джонса (секретируются только легкие цепи иммуноглобулинов). Очень редко встречаются М-миелома (выделяет IgM) и несекретирующая миелома. В половине случаев выявляется G-тип заболевания. На втором месте А-тип, который встречается в два раза реже, чем G-миелома.

Ключевыми моментами в патогенезе множественной миеломы являются:

Возможны следующие варианты развития и распространения множественной миеломы.

В зависимости от величины опухолевой массы по отношению к площади поверхности тела больного выделяют 3 стадии развития множественной миеломы.

В каждой стадии выделяют подстадии «А» или «Б», которые устанавливаются в соответствии со следующими критериями:

Клиническая картина. В клиническом течении множественной миеломы выделяются начальный (бессимтомный), развернутый и терминальный периоды.

Бессимптомный период продолжается от 5 до 15 лет. В течение этого времени больные чувствуют себя хорошо. При случайном обследовании у них может выявляться повышенный уровень белка в крови, протеинурия, белок Бенс-Джонса в моче. Электрофорез белков сыворотки крови может продемонстрировать М-градиент фракции гамма-глобулинов.

В хронической (развернутой) стадии миелома обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости. Признаки депрессии кроветворения отсутствуют или выражены умеренно, лихорадка, потливость, истощение нехарактерны.

В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани. Появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки. Общее состояние ухудшается. Больные худеют, появляется потливость, лихорадка без определенных очагов инфекции, которая не поддается терапии антибиотиками. Боли в костях становятся мучительными, слабо купируются наркотическими анальгетиками. Тяжесть состояния больных усугубляется при появлении нетравматических патологических переломов плоских костей, компрессионных переломов позвоночника с вторичным корешковым синдромом. Больные обычно погибают от почечной недостаточности, кровоизлияний в мозг при возникновении глубокой тромбоцитопении.

Клиническую картину множественной миеломы в развернутый и терминальный периоды определяет комплекс достаточно четко очерченных синдромов:

Поражение скелета или костно-мозговой синдром.

Этот синдром характеризуется вначале неинтенсивными, летучими, а затем все более интенсивными, мучительными болями в ребрах, грудине, конечностях, в голове. Нередко возникают нетравматические патологические переломы костей с деформацией грудной клетки, компрессией поясничных и грудных позвонков. Рентгенологически в костях, преимущественно плоских, на месте разрастания миеломных клеток обнаруживаются округлые или неправильной формы одиночные дефекты. Нередко это множественные, сливные очаги остеолиза, дающие картину «сукна изъеденного молью» или «пчелиных сот».

Синдром почечной патологии.

Поражение почек – миеломная нефропатия – одно из самых тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений множественной миеломы. В ее формировании имеет значение избыточное выведение почкой белка и легких цепей иммуноглобулинов (белок Бенс-Джонса). Гиперпротеинемия в сочетании с протеинурией вызывают повреждение клубочков и канальцев, активируют процессы формирования интерстициального фиброза в почках, отложения в почечной ткани параамилоида. Остеолиз, вызываемый миеломой, сопровождается интенсивным выведением почкой ионизированного кальция из крови, где его концентрация повышена, особенно в III стадии заболевания. Опухолевый рост миеломы сопровождается гиперурикемией и интенсивным выведением уратов через мочевые пути. В интерстиции почек кондесируется большое количество солей кальция, мочевой кислоты. В терминальной стадии болезни происходит инфильтрация почек миеломной опухолью. Все эти факторы в совокупности неизбежно приводят к почечной недостаточности, которая является самой частой причиной смерти больных с ММ. Следует отметить то обстоятельство, что поражение почек у больных с ММ никогда не сопровождается формированием классического нефротического синдрома и не вызывает повышения артериального давления.

Синдром повышенной вязкости крови.

Этот синдром особенно при высоком содержании в крови иммуноглобулинов-парапротенинов типа IgA (миелома типа A). Характеризуется кровоточивостью из слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, расширением вен сетчатки (fundus paraproteinaemicus), нарушениями периферического кровотока, парастезиями, синдромом Рейно. В тяжелых случаях возникает изъязвление и даже гангрена дистальных отделов конечностей. Нарушения кровообращения в сосудах головного мозга могут служить причиной парапротеинемической комы.

Синдром гиперкальциемии.

Патогенетически связан с миеломным остеолизом. Особенно выражен в терминальной стадии болезни. Клинически проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, потерей ориентации. Иногда наблюдаются психотические эпизоды, сопорозное состояние и даже кома. Кальциевая нефропатия способствует формированию и декомпенсации почечной недостаточности.

Синдром периферической сенсорной нейропатии.

Выражается в нарушении тактильной и болевой чувствительности, парастезиях. Обусловлен демиелинизацией нервных волокон. Возможно сдавление опухолевыми инфильтратами нервных окончаний. При патологических нетравматических компрессионным переломах позвонков могут возникнуть корешковые нарушения с выраженным болевым синдромом, параплегией.

Геморрагический синдром.

Обусловлен в первую очередь высокой вязкостью крови, вызванной высокой протеинемией (часто более 130 г/л). Иммуноглобулины-парапротеины образуют комплексы с V, VII, VIII факторами свертывания, протромбином, фибриногеном, фиксируются на мембранах тромбоцитов. Вследствие этого возникают микроциркуляторные расстройства, нарушения тромбоцитарного и плазменного этапов гемостаза. В терминальный период кровоточивость обусловлена тромбоцитопенией, вызванной вытеснением миеломными клетками мегакариоцитов из костного мозга.

Синдром депрессии иммунитета.

Обусловлен вытеснением миеломными клетками из костного мозга нормальных лимфоцитарных и гранулоцитарных ростков гемопоэза. В результате этого оказываются подавленными и клеточный, и гуморальный компоненты иммунитета. По этой же причине снижено содержание в крови нормальных иммуноглобулинов, уменьшено количество гранулоцитов, а циркулирующие гранулоциты имеют функциональные дефекты. Все эти обстоятельства обусловливает повышенную предрасположенность больных с множественной миеломой к инфекциям, переходу к более злокачественным формам опухолей – острому лимфобластному лейкозу, лимфосаркоме.

Синдром нарушенного гемопоэза.

Обычно развивается нормохромная анемия. При появлении признаков геморрагического синдрома анемия становится гипохромной, железодефицитной. В связи с интенсивным потреблением опухолью цианкобаламина, возможно развитие сочетанной железодефицитной и витамин В12-дефицитной анемии.

Параамилоидоз.

Относится к группе вторичных форм амилоидоза с периколлагеновым типом отложений. В отличие от классического вторичного амилоидоза, параамилоидоз в первую очередь поражает органы богатые коллагеном - адвентицию сосудов, мышцы сердца, языка, дерму, сухожилия, суставы. Печень, селезенка и почки страдают в меньшей степени. Параамилоидоз может формироваться в виде опухолеподобных узлов по ходу желудочно-кишечного тракта. Иногда параамилоид преимущественно откладывается в слюнных и щитовидной железах, в отдельных группах лимфатических узлов. Параамилоидоз почек способствует декомпенсации почечной недостаточности. Нефротический синдром, обычно возникающий при амилоидозе почек, для параамилоидоза не характерен.

Диагностика.

О множественной миеломе следует думать в тех случаях, когда у больных жалобы на боли в костях сочетаются с похудением, выраженной слабостью, лихорадкой, значительным увеличением СОЭ.

Диагноз множественной миеломы подтверждается регистрацией очаговых дефектов в строении плоских костей костях при рентгенографии. А также при выявлении высокой гипергаммаглобулинемии и М-градиента в гаммаглобулиновой фракции при электрофорезе сывороточных белков. Белок Бенс-Джонса в моче, представляющий собой легкие цепи секретерируемых миеломой иммуноглобулинов, также свидетельствует в пользу рассматриваемого заболевания.

Диагноз несекретирующей множественной миеломы верифицируется гистологическим исследованием препаратов костного мозга методом иммунофлюоресценции (реакция Кунса).

Дифференциальный диагноз. Дифференциальный диагноз следует проводить с плазмоклеточным лейкозом, отличающимся от множественной миеломы значительно более быстрым прогрессированием, наличием значительного количества плазматических клеток в крови, тромбоцитопенией с выраженным геморрагическим синдромом, обширной плазматической инфильтрацией различных органов.

Необходима дифференциальная диагностика от других заболеваний, сопровождающихся гипергаммаглобулинемией. В первую очередь, от макроглобулинемии Вальденстрема, при которой имеет место избыточное содержание в крови иммуноглобулинов-макроглобулинов класса IgM. В отличие от ММ при этом заболевании имеет место выраженная лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия. Возможно формирования криоглобулинемического васкулита, синдрома Рейно, холодовой иммунной гемолитической анемии. Не возникает поражения почек. Отсутствует остеолиз черепа, позвонков, других костей скелета.

План обследования.

Лечение. У больных ММ на IA и IIA стадиях заболевания воздерживаются от цитостатической терапии.

При увеличении массы опухоли, переходе заболевания во IIБ-III стадии показаны цитостатики. Для лечения применяются алкилизирующие препараты - сарколизин, циклофосфан, а также производные нитрозомочевины.

Сарколизин применяют перорально по 10-20 мг через день. Курсовая доза 100-300 мг. Препарат не применяют или отменяют при выраженной лейко- и/или тромбоцитопении.

Циклофосфан отличается обратимым цитопеническим эффектом. Поэтому его можно применять даже при глубокой исходной лейкоцитопении. Препарат вводят внутривенно по 100-200 мг через 1-3 дня. Курсовая доза 8-10 г.

При недостаточной эффективности цитостатической монотерапии, назначают лечебную программу М-2. В первый день внутривенно вводят 1,5-2 мг винкристина. В этот же день вводят кармустин 1 мг/кг внутривенно, или дают белустин 80-120 мг внутрь. Вводится циклофосфан по 700-1000 мг/сутки внутривенно капельно. С 1-го по 7-й день лечения дают сарколизин перорально по 10 мг/сутки и вводят преднизолон - парентерально по 1 мг/кг/сутки. С 8-го дня лечения дозировку преднизолона начинают постепенно уменьшать до полной отмены на 22-й день.

Лучевая терапия множественной миеломы оказывается необходимой при наличии крупных очагов костной деструкции, резко выраженных локальных болях, обусловленных переломами и не купируемых химиотерапией. Она показана при корешковом синдроме, вызванном компрессией тел позвонков. Лучевая гамма-терапия применяется при значительных размерах одиночных миеломных очагов. Разовые дозы лучевого воздействия – от 75 до 200 грей, суммарные - 2500-4000 грей на очаг.

Для удаления избытка парапротеинов из крови используют плазмоферез. Его проводят до 3 раз в неделю, удаляя однократно 1-2 литра плазмы. Удаленную плазму возмещают равным объемом альбумина, свежезамороженной плазмы.

Для купирования инфекционных осложнений назначаются антибиотики широкого спектра действия. С целью поддержания противоинфекционного иммунитета внутримышечно вводится иммуноглобулин по 7-10 доз ежедневно или через день.

Лечение гиперкальциемии проводится методом форсированного диуреза, введением препаратов кальцитрина.

Прогноз. Прогноз множественной миеломы неблагоприятный. Своевременное лечение продлевает жизнь больных до 4 лет вместо 1-2 лет без лечения. При длительном лечении цитостатиками возможен переход заболевания в острый лейкоз. У нелеченных больных такая трансформация происходит крайне редко.