24. Зависимость фармакологических эффектов от физико-химических свойств и химической структуры лекарственного вещества.

Зависимость действий лекарственных средств от свойств организма

Возраст. Чувствительность организма к лекарственным препаратам меняется в зависимости от возраста. Особой осторожности требует назначение лекарств маленьким детям и пожилым людям. Организм ребенка (особенно раннего детского возраста) находится в стадии формирования, и многие защитные и приспособительные механизмы развиты еще слабо. Недостаточно сформированы ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ. Дети особенно чувствительны к препаратам, угнетающим центральную нервную систему (морфин, снотворные средства), ядам и сильнодействующим веществам. Более подробно эти вопросы изучает педиатрическая фармакология.

Для детского возраста вывести какой-либо общий критерий дозировок довольно сложно. Поэтому в фармакопее и различных справочниках даются специальные таблицы с указанием высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих средств для детей различных возрастных групп.

Дозировки лекарств для взрослых предусмотрены в возрасте 14--60 лет. Больным старше 60 лет дозы предлагается уменьшать на 1/2--1/3. Это объясняется целым рядом изменений, наступающих в организме в процессе старения.

В последние десятилетия сформировался новый раздел медицины -- геронтология (от греч. geron -- старец, logos -- наука), которая занимается медицинскими проблемами старческого организма. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия лекарств в пожилом возрасте, ведет поиски лекарственных средств для предупреждения или ослабления явлений преждевременного старения организма.

Масса тела. Естественно, чем больше масса тела больного, тем больше должна быть доза (в пределах диапазона терапевтических доз) лекарственного вещества. В ряде случаев для большей точности доза лекарственного средства рассчитывается на 1 кг массы больного.

Пол. Различия в чувствительности к лекарственным веществам представителей разного пола невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма (менструация, беременность, период лактации), его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Особенно важно учитывать, что некоторые лекарственные средства могут оказывать влияние на развитие плода и явиться причиной врожденных уродств (тератогенное действие). Поэтому целый ряд лекарственных препаратов в период беременности применять нельзя.

Состояние организма. Действие лекарственных веществ на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функции тех органов, на которые направлено их действие, и наоборот, Угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства снижают температуру тела только в условиях лихорадки. При заболевании печени или почек активность лекарственных веществ может усиливаться вплоть до появления токсических явлений. Это может быть связано с замедленным разрушением лекарств в печени и затруднением их выведения из организма почками.

Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным препаратам у отдельных лиц может быть повышенная чувствительность, которая проявляется специфической реакцией. В таких случаях даже небольшое количество лекарственного вещества вызывает кожные высыпания (крапивницу), повышение температуры тела, а иногда тяжелое состояние, при котором артериальное давление снижается и наступает спазм бронхов (анафилактический шок). Подобную врожденную индивидуальную непереносимость некоторых лекарств, так же, как и некоторых пищевых продуктов, называют идиосинкразией.

Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам в значительной мере зависит от генетических (наследственных) свойств организма. Встречаются люди с наследственной неполноценностью тех или иных ферментов, принимающих участие в обменных процессах, в том числе и в метаболизме лекарств. В последнее время сформировалась специальная наука -- фармакогенетика, которая изучает наследственные причины разной чувствительности людей к лекарствам. Фармакогенетика разрабатывает также мероприятия по профилактике и лечению необычных реакций на лекарства, обусловленных наследственными факторами.

Действие лекарственных средств зависит от многих условий. С одной стороны, от химических, физических, физико-химических свойств самого лекарства, дозы, лекарственной формы и т. п. С другой стороны, эффект зависит от самого организма, его возраста, массы тела, пола, индивидуальной чувствительности, функционального состояния органов и систем. Важное значение в формировании фармакотерапевтического эффекта играет окружающая среда (температура, влажность и т. п.), а также биоритмы.

Химическое строение. Важное значение для фармакологического действия лекарственного вещества имеет его химическое строение. Вещества, близкие по химическому строению, обладают как правило, сходными фармакологическими свойствами. Например, различные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) вызывают угнетение центральной нервной системы и применяются в качестве снотворных и наркотических средств. Иногда сходные по структуре вещества обладают различными фармакологическими свойствами (например, препараты мужских и женских половых гормонов), а в раде случаев одинаковое действие присуще веществам различного химического строения (например, морфин и промедол).

Выявление зависимости действия лекарственных веществ от их структуры имеет чрезвычайно важное значение для целенаправленного синтеза новых лекарственных препаратов.

Синтез многих фармакологических препаратов был осуществлен путем подражания химической структуре известных ранее лекарственных веществ растительного происхождения. Например, подражая структуре кокаина, удалось синтезировать ряд его заменителей, а изучение структуры морфина позволило создать современные синтетические болеутоляющие средства.

В ряде случаев фармакологическая активность веществ зависит не только от характера и последовательности атомов, но и от пространственного расположения атомов в молекуле относительно друг друга, т. е. от пространственной изомерии (стереоизомерии) молекул. Различают три вида стереоизомерии: оптическую, геометрическую и конформационную.

Для взаимодействия фармакологического вещества с рецептором клеточной мембраны особенно важно пространственное соответствие между функциональными группами молекулы вещества и функциональными группами макромолекул циторецептора. Это явление называют комплементарностью. Чем больше комплементарность, тем большим сродством обладает лекарственное вещество к соответствующим циторецепторам и тем большей может быть фармакологическая активность вещества. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление левовращающий адреналин значительно активнее правовращающего адреналина. Эти соединения отличаются между собой только пространственным расположением структурных элементов молекулы, что оказалось решающим для их взаимодействия с адренорецепторами.

Действие лекарственных веществ может зависеть от их физических и физико-химических свойств: растворимости в воде, жирах, степени электролитической диссоциации, летучести, степени измельчения и т. д.

Нерастворимые вещества не оказывают резорбтивного действия на организм, потому что не всасываются в кровь. Например, сульфат бария (нерастворимое соединение), принятый внутрь в виде бариевой кашицы, не оказывает резорбтивного действия на организм и применяется в медицине только в качестве контрастного вещества для рентгеновских исследований желудочно-кишечного тракта. Однако растворимая соль бария, например, хлорид бария, хорошо всасывается слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и может вызвать тяжелое отравление. В этой связи хлорид бария и другие растворимые соли бария применять в лечебной практике категорически запрещается.

Лекарственная форма рассматривается как сложный комплекс взаимосвязанных компонентов, совокупно влияющих на эффективность лекарственного вещества.

На рубеже 50--60-х годов прошлого столетия возникло новое направление в фармации -- биофармация, изучающая влияние лекарственной формы и технологии приготовления лекарств на их биологическое действие. Вопросы биофармации подробно рассматриваются в учебнике по технологии лекарств.

Окружающая среда. В повседневной фармакотерапевтической практике пока еще недостаточно внимания уделяется влиянию окружающей среды на развитие фармакологического эффекта. Тем не менее, в ряде случаев эта взаимосвязь может привести к крайне нежелательным последствиям.

Например, назначение атропина в жаркую погоду может способствовать перегреву организма и спровоцировать тепловой удар в результате резкого угнетения потоотделения.

В организме человека и теплокровных животных при значительных отклонениях температуры окружающей среды от зоны комфорта включается ряд защитных реакций, создающих новый фон для действия лекарственных веществ.

Поэтому в период акклиматизации человека к новым условиям окружающей среды реакция организма на тот или иной лекарственный препарат может существенно изменяться.

Чувствительность организма к лекарственным веществам может изменяться под влиянием магнитного поля. С возрастанием энергии и продолжительности действия магнитных полей увеличивается реакция организма на лекарственные вещества.

2. Основные типы взаимодействия лекарственных веществ с организмом

Химическое строение

Химическое строение, физико-химические и физические свойства лекарственных средств. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный контакт его с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними.

Многие количественные и качественные характеристики действия вещества зависят также от таких физических и физико-химических свойств, как растворимость в воде и липидах; для порошкообразных соединений очень важна степень их измельчения, для летучих веществ - степень летучести и т. д. фармакологический лекарство доза

Дозы и концентрации

В зависимости от дозы (концентрации) меняются скорость развития эффекта, его выраженность, продолжительность, а иногда и характер действия. Обычно с повышением дозы уменьшается латентный период и увеличиваются выраженность и длительность эффекта.

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма. Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами. В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической. Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы. В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.