Нарушения нервной регуляции в патогенезе фибрилляции сердца и острой сердечной смерти

При всем многообразии аритмий крайняя степень нарушения сердечного ритма — фибрилляция сердца, составляющая главную причину внезапной сердечной смерти, привлекает к себе наибольшее внимание. На наш взгляд, это положение обусловлено двумя различными причинами:

1. Частота летальных исходов от внезапной сердечной смерти, как показывают эпидемиологические исследования, обычно меняется параллельно со смертностью от коронарной болезни и таким образом этот фатальный эпизод во многих случаях представляет собой исход коронарной болезни. Так, в США ежегодное число внезапных смертей составляет 220—280 тыс. [Jenkins С., 1985], в других индустриальных странах это явление также распространено весьма широко, таким образом, внезапная сердечная смерть составляет одну из главных причин смертности и важнейшую проблему здравоохранения в современном мире.

2. Современное определение внезапной сердечной смерти состоит в том, что это смерть внешне здорового, удовлетворительно функционирующего человека, наступившая от сердечного приступа в течение ближайшего часа после его начала. Фактически же данные различных эпидемиологических исследований, представленные в табл. 11, показывают, что в половине или более случаев

Таблица 11. Относительное число случаев внезапной сердечной смерти в % в различные сроки после начала болевого приступа [Jenkins С., 1985]

129

смерть наступает в первые 10—15 мин после начала приступов. Если в подобных случаях регистрировали ЭКГ, то в большинстве случаев констатировали фибрилляцию сердца (Lown В. et al., 1980]. Причем большой опыт современной реаниматологии показывает, что раннее применение дефибрилляции и других необходимых средств позволяет во многих случаях восстановить ритмичную деятельность сердца и сохранить жизнь без рецидивов фибрилляции в ближайший отрезок времени [Lown В. et al., 19801.

Используемая в настоящее время программа сердечно-легочной реабилитации «Seattle» позволила вдвое увеличить количество выживших людей и в 14 раз снизила частоту повреждения мозга у таких людей. Полученные в последнее время данные по этой программе свидетельствуют, что результат реанимации в высокой степени зависит от времени оказания помощи. Так, если помощь прибывает в течение 5 мин после вызова, 40% больных оживают, и число людей, оставшихся живыми в течение длительного времени, увеличивается на 14%. Если прибытие помощи занимает больше 5 мин, только 15% оживают после остановки сердца и только 8% живут в течение нескольких месяцев после помещения в больницу [Check W., 1981]. Вместе с тем, по мнению ряда исследователей, при вскрытии большинства людей, погибших от острой сердечной смерти, не удается обнаружить некроз миокарда, тромбоз коронарных артерий или другие органические повреждения сердца, которые могли бы сами по себе послужить причиной смерти [Friedman M. et al., 1973; Lown В. et al., 1980].

Автор одной из наиболее обстоятельных монографий о внезапной смерти Н. А. Мазур (1985) придерживается иной точки зрения. Он цитирует результаты обширных морфологических исследований и на этой основе приходит к заключению, что «в большинстве случаев внезапной смерти наблюдается сужение основных стволов коронарных артерий атеросклеротического характера; при этом в качестве критерия стенотического поражения принималось сужение просвета сосуда на 50% и более»¹. Однако при дальнейшем анализе обширной литературы этот исследователь приходит к заключению о том, что «отсутствие острых изменений в основных ветвях коронарных артерий в большинстве случаев внезапной смерти указывает на наличие других причин, обусловливающих появление электрофизиологических нарушений, которые в конечном итоге приводят к фибрилляции желудочков»².

Среди таких причин указываются возникновение мелких очагов ишемии вследствие тромбоза мелких разветвлений коронарных артерий; внезапное снижение коронарного кровотока вследствие остро возникшей гипотонии; метаболические изменения в отдельных мышечных группах миокарда, т. е. по существу вся гамма изменения, которые, как было показано выше, могут возникать при стрессорных повреждениях сердечной мышцы.

Эти и другие, рассматриваемые ниже, факты дают основание думать, что фибрилляция и внезапная сердечная смерть обусловлены нарушениями нейрогуморальной регуляции сердца в еще большей степени, чем сама коронарная болезнь, они не являются простой кульминацией коронарного атеросклероза, роль нарушения быстродействующих механизмов регуляции в этом драматическом явлении часто оказывается решающей. Поскольку состояние регуляторных механизмов во многих случаях является производным

¹ Мазур Н. А. Внезапная сердечная смерть больных ишемической болезнью сердца. — М.: Медицина, 1985, 11 с.

² Там же, с. 13.

130

от условий окружающей среды и, как было показано выше, может быть глубоко изменено направленной адаптацией к определенным факторам среды или прицельным действием биологически активных веществ, данная черта патогенеза фибрилляции сердца и внезапной сердечной смерти, очевидно, составляет важный отправной пункт для поиска способов их предупреждения и устранения.

Предпосылкой исследований, направленных на решение этой задачи, очевидно, является выяснение роли стресс-реакции и ее детерминирующего — центрального, звена в патогенезе фибрилляции сердца и внезапной сердечной смерти.

Важным условием для понимания роли стрессорных ситуаций и нарушений нервной регуляции в патогенезе коронарной болезни и сопутствующих ей аритмий составляют данные клиники и эпидемиологии.

Давно были отмечены некоторые особенности поведения, характеризующие психологический статус коронарных больных. Так, Т. von Dusch еще в 1868 г. отмечал склонность к громкой речи и привычку работать слишком много у своих больных с коронарной болезнью. W. Osier в 1887 г. определил коронарных больных как «неделикатных невротиков, но шумных, сильных душой и телом, умных и честолюбивых людей, у которых стрелка машины всегда показывает полную скорость» [Osier W., 1910]. Из наблюдений S. Wolf (1985) следует, что коронарные больные отличаются не столько силой, энергией п нетерпеливостью, сколько отсутствием «ощущения осуществления». По наличию этой не приносящей радости целеустремленности авторы называют такую манеру неведения «реакцией Сизифа», по имени мифического царя Коринфа, который был вынужден бесконечно толкать камень вверх по склону горы, откуда тот затем скатывался [Wolf S., 1960]. Эти яркие, но лишенные статистических оснований наблюдения относятся к коронарной болезни в целом. Для оценки роли стресса в этиологии внезапной смерти более существенны популяционные эпидемиологические исследования, свидетельствующие, что в 20—40% случаев острый стресс предшествовал развитию внезапной сердечной смерти у мужчин. Однако в этих работах авторы вкладывали различное содержание в понятие стресс; соответственно заключения их имеют предположительное значение [Jenkins С., 1985].

Значительно больший интерес представляют эпидемиологические исследования по внезапной смерти, в которых один и тот же автор изучал смертность среди женщин, проживающих в трех различных городах США (Kuller L. et al., 1975; Talbott E. et al., 1977; Talbott E. et al., 1981]. При этом в качестве контроля всегда использовали группу женщин того же возраста, что и жертвы внезапной сердечной смерти, но не страдавших коронарной болезнью. Выяснилось, что женщины, погибшие от внезапной сердечной смерти, в основном были незамужем, и психические нарушения у них наблюдались чаще, чем в контроле. Среди женщин, которые раньше были замужем, внезапная смерть чаще возникала у тех, кто имеет меньше детей. При прочих равных условиях она чаще возникает у тех, кто в ближайшие полгода потерял близкого человека.

Доказательное эпидемиологическое исследование, однозначно свидетельствующее о роли стресса в возникновении внезапной сердечной смерти, представляют собой работы, в которых описана «эпидемия» внезапной сердечной смерти среди молодых лаосцев и кампучийцев, эмигрировавших в США [Baron R. et al., 1983; Baron R., Kirschner R., 1983]. Коронарный склероз в этой группе отсутствовал или был минимальным в подавляющем большинстве случаев, и вместе с тем погибшие люди отличались от контрольных, принадлежавших к той же национальной группе, худшими перспективами социальной адаптации к новым условиям жизни, т. е. наличием более или менее выраженной ситуации безысходности.

131

Описанные в этой работе люди обычно умирали ночью, практически мгновенно, т. е. так же, как умирают практически здоровые молодые мужчины от хорошо известной в Японии болезни «покурри», в основе которой, как теперь доказано, лежит фибрилляция желудочков сердца [Hayashi M. et al., 1985].

Работы ряда авторов свидетельствуют, что у людей, жизненный статус которых в целом характеризуется благополучием, определенные стрессорные факторы провоцируют аритмии, которые, как известно, могут служить прелюдией к внезапной смерти. Так, показано, что стрессорные ситуации, вызванные автомобильными гонками, управлением автомобилем в уличной пробке, выступлением на публике, и другие эмоциональные напряжения провоцируют желудочковые аритмии. Публичные выступления, например, провоцировали возникновение желудочковых экстрасистол у 6 из 23 здоровых людей и у 5 из 7 больных коронарной болезнью [Taggart P. et al., 1973; Lown В., Desilva R., 1978].

Поэтому значительный интерес представляют клинико-физиологические исследования, в которых у больных с ишемической или гипертонической болезнью преднамеренно создавалась психоэмоциональная нагрузка и в ответ у части больных наблюдалось развитие более или менее выраженных аритмий [Кавтарадзе В. Г. и др., 1979; Квантаталиани Т. Г. и др., 1981; Захаров В. Н. и др., 1985].

Особенно важны наблюдения последней группы исследователей, которые показали, что проба с психоэмоциональной нагрузкой нередко провоцирует аритмии у тех больных, у которых аритмии под влиянием физической нагрузки не возникают. Очевидно в этой группе случаев роль нарушений нервной регуляции в патогенезе аритмий наиболее существенна.

Особый интерес приобретают эпидемиологические исследования, посвященные антистрессорным факторам, защищающим от внезапной смерти.

Социальные факторы, обеспечивающие стабильные контакты с окружающими людьми и таким образом защищающие от стрессорных ситуаций, уменьшают заболеваемость и смертность от коронарных болезней. S. Syme и соавт. (1975) показали, что у японцев, проживающих в Калифорнии и полностью принявших американский стиль жизни, заболеваемость и смертность от коронарной болезни выше, чем у японцев, проживающих в Японии. Вместе с тем для популяции японцев, сумевшей сохранить в Калифорнии национальную общность, традиции и образ жизни, эти показатели оказались примерно такими же, как в Японии. Аналогичная ситуация ранее была описана для итальянского землячества в Пенсильвании, где четкая социальная защита от коронарной болезни исчезла по мере распада землячества [Rahe R., Lind Е., 1971; Rahe R. et al., 1973; Rahe R. et al,, 1974].

Интересно, что защитный эффект такого традиционного фактора, как высокая двигательная активность, применительно к коронарной болезни или внезапной смерти реализуется в полной мере, если он не сопряжен со стрессорными ситуациями, и, напротив, становится потенцирующим внезапную смерть фактором, если такие ситуации имеются.

Показано, что для лиц, систематически занимающихся аэробикой, риск внезапной смерти на 55—65% ниже, чем у незанимающихся [Siscovick D. et al., 1982]. Аналогичные исследования, в которых авторы изучали влияние игры в регби [Opie L., 1975] или в сквош [Northcote R., 1984], показали, что эти виды спорта, насыщенные напряженными соревнованиями, т. е. посу-

132

ществу стрессорными ситуациями, резко увеличивают частоту коронарной болезни и внезапной смерти.

В совокупности эти данные свидетельствуют, что отрицательные эмоции и индуцируемая ими стресс-реакция при прочих равных условиях могут привести к фибрилляции сердца и внезапной смерти.

Одна из особенностей эмоций у человека состоит в том, что они не обязательно -вызываются внешними обстоятельствами, но нередко формируются на основе памятных следов мозга в условиях внешнего покоя, когда ничто не отвлекает человека от такого рода переживаний.

В соответствии с этим М. Brodskyс соавт. (1977) при исследовании 50 практически здоровых студентов-медиков, не имевших заболеваний сердца, обнаружили, что при круглосуточном мониторировании аритмии выявляются у них в условиях покоя чаще и реализуются значительно более интенсивно, чем при максимальной физической нагрузке. Это в полной мере согласуется с фактом, что у летчиков, которые при максимальной физической нагрузке имеют нормальную ЭКГ, при работе на тренажере, где имитируются профессионально значимые стрессорные ситуации, нередко наблюдаются экстрасистолии и смещение интервалаS—Т.

Таким образом, именно деятельность сердца в условиях эмоциональной стрессорной ситуации, а не в условиях физической нагрузки позволяет с известной долей вероятности предсказать возможность опасного возникновения аритмий у практически здоровых людей. Это подчеркивает важность вопроса о разработке адекватных стрессорных нагрузок для прогноза аритмий и внезапной смерти и позволяет еще раз подчеркнуть, что именно эмоциональный стресс, а не просто чрезмерная физическая нагрузка играют важную роль в возникновении этих опасных явлений.

Важный вопрос о соотношении эмоциогенного стрессорного воздействия и других факторов возникновения фибрилляции желудочков сердца был специально изучен В. Lown с соавт. (1980), которые реализовали библейский сюжет «воскрешения из мертвых» применительно к большой группе больных, подвергшихся реанимации. В результате авторы выделяют 3 компонента, играющие основную роль в возникновении фибрилляции и внезапной смерти: 1) наличие более или менее стойких нарушений электрической стабильности сердца, обусловленных структурными изменениями, возникшими вследствие ишемической болезни, например в форме постинфарктного или мелкоочагового кардиосклероза или в форме зон относительной ишемии; 2) общий психологический статус личности, который, по-видимому, является проявлением характерных для данного индивидуума особенностей метаболизма и функции мозга или следствием многолетней стационарно сохраняющейся жизненной ситуации; 3) запускающее — триггерное — стрессорное воздействие. Можно полагать, что удельный вес этих факторов в каждом отдельном случае может сильно варьировать.

133

Действительно, приведенные выше данные об отсутствии морфологически обнаруживаемых тромбозов и ишемических очагов у большинства людей, погибших от внезапной смерти, позволяют предполагать, что новое, оказавшееся фатальным, изменение, внесенное «запускающим» стрессорным возлействием, по-видимому, не является ни сформировавшимся некрозом, ни тромбозом. Обращаясь вновь к представленному на схеме 3 перечислению патогенетических механизмов, через которые стресс повреждает сердце, мы находим только два механизма, эффект которых может достоверно не определяться при обычном патоморфологическом исследовании. Такими механизмами являются, во-первых, прямое некоронарогенное, т. е. по существу не ишемическое повреждение проводящей системы и сократительного миокарда и, во-вторых, быстро развивающийся спазм крупных коронарных артерий, который в свою очередь может вызвать повреждение проводящей системы и сократительного миокарда.

Прямое некоронарогенное действие больших доз катехоламинов, как показано в последние годы, приводит к реализации так называемой липидной триады повреждения биомембран, а именно: активации липаз, фосфолипаз, перекисного окисления. Продукты липолиза жирные кислоты, как доказано, обладают аритмогенным свойством [Katz A., Messineo F., 1981]. Продукты фосфолиполиза лизофосфатиды также обладают таким действием [Corr P. et al., 1982]. Наконец, активация перекисного окисления, как это будет подробно показано в дальнейшем изложении, также обладает аритмогенным эффектом.

В итоге мы можем получить стрессорное повреждение биомембран кардиомиоцитов и клеток проводящей системы, а как результат — нарушение генерации, проведения возбуждения и развитие аритмий, вполне подобных тем, которые закономерно развиваются у интактных до этого животных в ответ на введение больших доз катехоламинов. Это предположение о решающей роли стрессорного повреждения проводящей системы в возникновении аритмий и фибрилляции сердца [Меерсон Ф. 3., 1984] получило недавно прямое подтверждение в экспериментах В. Г. Шарова и Н. Н. Бескровновой [Шаров В. Г., Бескровнова Н. Н. и др., 1985, 1986].

Авторы исследовали ультраструктуру клеток проводящей системы субэядокарда и ложных сухожилий левого желудочка сердца собак при ранней региональной ишемии( до 20 мин), осложненной спонтанной фибрилляцией. Острую ишемию миокарда у собак вызывали путем высокой перевязки огибающей ветви левой коронарнЬй артерии. Образцы ткани из субэндокардиальной области левого желудочка и ложных сухожилий делили на две части, одну из которых обрабатывали рутинным электронно-микроскопическим способом, а другую с добавлением ионного лантана. Удалось показать, что при спонтанной фибрилляции, развившейся в первые 20 мин ишемии, в проводящих клетках субэндокарда и ложных сухожилий ультраструктурные изменения развиваются значительно быстрее, чем в сократительных кардиомиоцитах. Причем количество измененных клеток проводящей системы в случаях со спонтанной фибрилляцией достигает 33% от общего числа

134

этих клеток; на световом уровне можно наблюдать такие изменения, как вакуолизация цитоплазмы, участки гиперсокращения миофибрилл или же присутствие обоих этих признаков одновременно. Ультраструктурные изменения поврежденных клеток проявляются в вакуолизации саркоплазматического ретикулума, снижении содержания гранул гликогена, расхождении структур вставочных дисков и появлении пересокращенных (в контрактуре) клеток, сарколемма которых становится проницаемой для лантана в ионной форме. Существенно, что при фибрилляции, наведенной электрическим током, количество измененных клеток не превышает 4,5%, что позволяет авторам считать, что измененные проводящие клетки появляются до развития фибрилляции и могут быть причиной последней.

По мнению В. Г. Шарова и соавт. (1986), измененные клетки проводящей системы субэндокарда и ложных сухожилий вследствие повреждения гликокаликса сарколеммы, о чем свидетельствует проникновение в них ионного лантана, резко меняют порог возбудимости и становятся очагом эктопической активности, способствуя развитию фибрилляции.

Другой повреждающий фактор, индуцированный избыточным влиянием катехоламинов на а-рецепторы или нарушениями в вазодилататорных системах простагландинов и адениннуклеотидов, а именно коронарный спазм, также является вполне реальным кандидатом на роль механизма, повреждающего сердце при «запускающем» воздействии. Во всяком случае, интересные клинические исследования A. Mazeri и соавт. (1978) свидетельствуют, что применение блокаторов кальциевых каналов, нитроглицерина и других антиишемических препаратов может оказаться более эффективным средством предупреждения внезапной сердечной смерти, чем применение традиционных антиаритмиков. Эта точка зрения согласуется с результатами исследования А. С. Сметнева и соавт. (1985), которые показали, что у больных с идиопатической постоянной формой мерцательной аритмии не происходит адекватного увеличения коронарного кровотока, а у больных ИБС при пароксизмальных нарушениях сердечного ритма нередко происходит снижение коронарного кровотока.

Если эти соображения верны, то возникает вопрос о центральном нервном механизме, который у предрасположенных людей включается в ответ на запускающее воздействие и приводит к трудноуловимому морфологически, но смертельному повреждению казалось бы здорового сердца. При обсуждении этого вопроса существенными являются наблюдения В. Lown и соавт. (1980), показавшие, что определенные группы больных, которые не имели каких-либо органических изменений в сердце и коронарных сосудах, обнаруживали выраженную наклонность к рецидивированию приступов аритмии и фибрилляции сердца при действии сравнительно умеренного стрессорного триггера.

В связи с этим следует иметь в виду, что в совершенно другой сфере, а именно при изучении эпилептиформных судорог, было обнаружено аналогичное явление, которое состоит в том, что определенный нервный центр, обработанный эпилептогеном, становится патологическим генератором возбуждения, т. е. приоб-

135

ретает способность многократно генерировать импульсы возбуждения, вызывающие судорожные приступы. В основе патологического генератора возбуждения и присущей ему инертности лежит экспериментально воспроизводимое нарушение функции ГАМКергической и других тормозных систем головного мозга, и соответственно такой очаг может быть подавлен активаторами тормозных систем или их метаболитами [Крыжановский Г. Н., 1980]. Эта аналогия результатов, полученных в кардиологических исследованиях и нейрофизиологических исследованиях Г. Н. Крыжановского, представляется нам тем более важной, что некоторые антиаритмики и, в частности, метаболиты или активаторы стресслимитирующих систем являются в то же время антиэпилептическими средствами, как об этом подробнее сказано в дальнейшем.

В настоящем изложении целесообразно подчеркнуть, что сама возможность возникновения стрессорных по своему происхождению аритмий наводит на мысль, что существенную роль в патогенезе фибрилляции и внезапной смерти может играть недостаточная эффективность и, более того, врожденная или приобретенная неполноценность центральных и периферических стресс-лимитирующих систем организма, которые рассмотрены в предыдущей главе. В этом случае активация таких систем путем адаптации к факторам среды, а также посредством их химических активаторов или синтетических метаболитов может оказаться эффективным принципом борьбы с аритмиями и фибрилляцией сердца.

Схема 4 резюмирует представленные данные об основных факторах, участвующих в возникновении фибрилляции, т. е. показывает роль стрессорной ситуации, роль предшествующих изменений нейрогуморальной регуляции и самого сердца и, наконец, патогенетические механизмы, которые с разной долей вероятности могут играть роль в возникновении самого приступа фибрилляции. Опираясь на это достаточно общее представление, мы можем перейти к выяснению патофизиологических механизмов фибрилляции сердца и принципиальных возможностей ее предупреждения.

Факт, что фибрилляция сердца, протекающая в форме асин-

136

хронного возбуждения и сокращения его отделов, глубоко нарушает насосную функцию и во многих случаях завершается остановкой сердца, стал исходным пунктом изучения природы фибрилляции и, прежде всего, роли нервного, чаще всего стрессорного механизма в ее возникновении. В результате было установлено несколько положений, которые позволяют с некоторым приближением представить себе этот механизм.

Эпидемиологические данные, представленные выше и другие, однозначно свидетельствуют, что стрессорные и, в частности, социально детерминированные ситуации окружающей среды, действующие опосредованно через высшие отделы головного мозга, играют важную роль в фибрилляции и остановке сердца. Причем, это положение согласуется с результатами работ, где на большом секционном материале показано, что у людей, умерших от внезапной сердечной смерти, патологические изменения в миокарде и коронарном русле выражены в такой же мере, что и у людей, погибших от травм [Schwartz С., Gerrity R., 1975], и, следовательно, удельный вес кортикально обусловленных регуляторных сдвигов в патогенезе этого летального исхода является достаточно большим, а во многих случаях решающим.

В соответствии с этим многолетние экспериментальные исследования, суммированные в обзорах последнего времени [Lown В. et al., 1980; Skinner J., 1985], доказывают, что раздражение самых различных областей коры головного мозга, а именно: фронтальной, орбитальной, моторной, примоторной коры, передней части височной доли, миндалевидного комплекса и т. д., может вызвать желудочковые аритмии.

С наибольшим постоянством такие аритмии возникают при раздражении субкортикальных образований, таких как четверохолмия и задний гипоталамус, где расположены высшие вегетативные центры [Korteweg G., 1957].

Показано далее, что эффект такого важного аритмогенного фактора, как ишемия, закономерно потенцируется раздражением определенных структур головного мозга и стрессорными ситуациями окружающей среды.

Так, J. Satinsky и соавт. (1971) выяснили, что под глубоким наркозом перевязка нисходящей ветви левой коронарной артерии вызывает фибрилляцию сердца лишь в 6,3% случаев, а на фоне раздражения центров заднего гипоталамуса, которые регулируют работу системы кровообращения, аритмии возникают в 10 раз чаще. Аналогичным образом в стрессорной ситуации коронароокклюзия вызывала фибрилляцию в 3 раза больше, чем в условиях отсутствия стресса [Verrier R., Lown В., 1978].

На следующем этапе исследования, используя павловский условнорефлекторный метод, В. Lown и соавт. (1973) и R. De Silva и соавт. (1978) показали, что помещение животных в обстановку, где они ранее подвергались электроболевому раздражению, закономерно приводит к снижению электрического порога фибрилляции сердца, т. е. к уменьшению в 1,5—2 раза силы тока, необходимого для того, чтобы вызвать фибрилляцию путем раздражения верхушки сердца через вживленный электрод.

Этот факт однозначно свидетельствует, что в стрессорных ситуациях условнорефлекторное, т. е. по существу кортикально-индуцированное влия-

137

ние резко увеличивает при прочих равных условиях вероятность нарушения сердечного ритма и фибрилляции сердца.

Существенно, что этот аритмогенный эффект стрессорных ситуаций и раздражения высших отделов головного мозга, а также аритмогенный эффект острой ишемии могут быть ограничены или предотвращены с помощью удаления местных симпатических узлов или введения адреноблокаторов [Leriche R. et al., 1931; Manning G. et al., 1939; Lown В., Verrier R., 1976].

Вместе с тем раздражение симпатических нервов сердца и симпатических узлов позволяет воспроизвести аритмогенные эффекты среднего мозга даже в условиях стабилизации АД и частоты сердечных сокращений [Verrier R. et al., 1974, 1975].

Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о возбуждении симпатико-адреналового отдела нервной системы во время приступа аритмии у людей. Причем, во время таких приступов доказано не только увеличение экскреции катехоламипов, но также увеличенное выделение цАМФ при сниженном выделении цГМФ [Дорофеев Г. И. и др., 1985].

Таким образом, несомненно, что возбуждение симпатических нервных центров и адренергический эффект на сердце играют важную роль в патогенезе стрессорных аритмий, обусловленных нейродинамическими сдвигами в высших отделах головного мозга.

При изучении существа таких сдвигов отмечено, что некоторые известные антиаритмические средства норицизин (этмазин) и дизопирамид (норпэйс) не только подавляют активность эктопических очагов и устраняют сердечные аритмии, но также определенным образом влияют на биоэлектрическую активность лобной доли коры у людей и животных, а именно: подавляют амплитуду медленных потенциалов в этой зоне. Причем, между этими двумя эффектами имеется хорошая количественная корреляция [Skinner¹ J., Jingling С., 1977; Knight R. et al., 1980]. В дальнейшем, осуществляя параллельную регистрацию биоэлектрической активности сердца и лобной доли при аритмиях, обусловленных стрессом или острой ишемией, J. Skinner, G. Jingling (1977) и J. Skinner (1985) пришли к заключению, что как стресс, так и ишемия вызывают возбуждение определенной зоны лобной доли коры и в обоих случаях вся дальнейшая цепь событий, приводящая к фибрилляции сердца, оказывается кортикально обусловленной. При этом фронтальная кора по меньшей мере тремя путями может регулировать состояние сердца и системы кровообращения. Первый — кортико-таламический путь — контролирует сенсорные каналы, т. е. выход информации от сердца и других органов на кортикальный уровень, второй путь — от фронтальной коры к височной доле и миндалевидным ядрам — контролирует эффекторный выход на стволовые ядра опосредованно через ядра миндалевидного комплекса, который в свою очередь связан с гипоталамусом; наконец, третий, наиболее существенный в плане данного изложения путь связывает фронтальную кору через субталамус и дорсальный гипоталамус с ядрами ствола мозга, непосредственно регулирующими функцию сердца и кровообращения.

Наиболее существенный экспериментальный результат, полученный в лаборатории J. Skinner (1985), состоит в том, что при окклюзии коронарной артерии и острой ишемии миокарда у свиней возбуждение указанной зоны

138

фронтальной коры закономерно сопровождается фибрилляцией сердца, а холодовая блокада субкортикальной зоны, миндалины, а также блокада рассмотренного выше кортикально-стволового пути янтерцеребральным введением адреноблокатора пропранолола предупреждает фибрилляцию, остановку сердца и гибель животных, несмотря на ишемию миокарда. Иными словами, ишемия миокарда — простой результат механического выключения коронарного кровотока, а реакция на ишемию в форме фибрилляции и остановки сердца — результат сложных межцентральных связей, реализующихся на уровне головного мозга.

Весьма существенно, что эти связи могут быть первично детерминированы стрессорной ситуацией окружающей среды, которая таким образом приводит к формированию патологической доминанты [Ухтомский А. А., 1966] или патологической системы возбужденных центров [Крыжановский Г. Н., 1980], которая в свою очередь детерминирует адренергический повреждающий эффект на сердце.

Механизм, за счет которого повреждающий адренергический эффект приводит к возникновению сердечных аритмий, можно представить себе на основе приведенных выше экспериментальных данных нашей лаборатории о комплексе стрессорных повреждений при эмоционально-болевом стрессе. Этот комплекс изменений знаменует собой повреждение микроструктур и нарушение функционирования мембранного аппарата сердца, который осуществляет генерацию и проведение возбуждения. Такое повреждение может играть существенную роль в формировании двух необходимых звеньев патогенеза аритмий и фибрилляции, а именно в возникновении эктопических очагов, из которых исходят преждевременные импульсы возбуждения, и очагов функционального блока проведения [Hoffman В., Granefield P., 1964; Wit A., Rosen М., 1983].

При инфаркте, острой ишемии, мелкоочаговых стрессорных повреждениях преждевременный импульс, сформировавшийся в этих эктопических очагах, может встретиться с функциональным блоком проведения, возникшим опять-таки вследствие мелкоочаговых стрессорных, т. е. адренергических, повреждений неишемизированных отделов миокарда. В этом случае преждевременный импульс не пройдет через зону блока, обойдет ее и вернется в эту зону позже, когда блок проведения уже миновал, формируя таким образом возвратную волну возбуждения и хорошо известный механизм reentry — признанную основу желудочковой тахикардии и фибрилляции сердца [El-Scherif N. et al., 1982; Wit A., Rosen M., 1983].

Изложенные представления о патогенезе аритмий и фибрилляции сердца приближенно суммированы на рис. 15. Левая часть рисунка фиксирует очевидный факт, что под влиянием экзогенных стрессорных ситуаций среды или афферентной импульсации от поврежденного острой ишемией сердца в высших отделах центральной нервной системы, предположительно в лобных долях коры головного мозга и адренергических центрах гипоталамуса и продолговатого мозга формируется достаточно инертная система возбужденных центров, которая может однократно или многократно индуцировать сильный стрессорный адренергический эффект

139

на сердце и соответственно приступы аритмии или фибрилляции.

Правая, и главная, на наш взгляд, часть рисунка представляет собой попытку ответить на естественный вопрос: почему в большинстве стрессорных ситуаций у людей и животных не возникает ни аритмий, ни фибрилляции сердца и, далее, почему фибрилляция сердца не возникает даже у большинства больных с острой ишемией? Основой ответа на эти вопросы является развиваемое выше представление о стресс-лимитирующих модуляторных системах организма, активация которых сопряжена со стресс-реакцией. Соответственно, на схеме показано, что ГАМК-ергическая, опиоидергическая, серотонинергическая и другие центральные стресс-лимитирующие системы могут предотвращать формирование констелляции инертно-возбужденных центров, индуцирующих аритмии.

Аналогичным образом стресс-лимитирующие системы простагландинов, антиоксидантов, адениннуклеотидов решают ту же самую задачу, действуя как на уровне сердца, так и на центральном уровне.

Очевидное следствие, вытекающее из этого представления, состоит в том, что неполноценность стресс-лимитирующих систем при прочих равных условиях может предопределять возникновение аритмии и фибрилляции сердца и других стрессорных заболеваний, а эффективное их функционирование, напротив, создает известную гарантию стабильного сердечного ритма, несмотря на напряженные стрессорные ситуации или повреждения сердечной мышцы.

Факты, свидетельствующие о реальной значимости стресс-лимитирующих систем в предупреждении аритмий, были получены довольно давно, когда было показано, что серотонин может ограничивать активность адренергических центров [Antonaccio M., Robson R., 1973; Antonaccio M., Robson R., 1975]. На этом основании В. Lown (1985) осуществил успешную попытку повлиять на электрическую стабильность сердца посредством фар

140

макологически детерминированного накопления серотонина в мозге. Он опирался на известные данные, что концентрация серотонина в мозге зависит от уровня в плазме его предшественника — незаменимой аминокислоты триптофана. При введении извне триптофан гидроксилируется, затем декарбоксилируется с последующим образованием серотонина во всех органах и тканях. Серотонин в свою очередь распадается под действием моноаминоокспдазы. Для того чтобы обеспечить накопление серотонина в мозге в экспериментах В. Lown и соавт. (1980) введение триптофана сочетали с введением ингибитора моноаминоксидазы (МАО) фенелзина, который проходит через гематоэнцефалический барьер, и введением ингибитора декарбоксилазы, а, следовательно, и синтеза самого серотонина, — карбидона, который через барьер не проходит. В результате накопление серотонина в мозге было обеспечено, с одной стороны, ингибированием его распада, а с другой — избыточным поступлением триптофана или гидрокситриптофана, который не мог быть утилизирован на периферии и попадал преимущественно в мозг. В итоге удалось повысить концентрацию серотонина в мозге на 50% и это обеспечило достоверное повышение порога фибрилляции сердца.

Разумеется, этот путь активации стресс-лимитирующей системы сложен, но как будет показано в дальнейшем изложении, сам принцип усиления влияния серотонина на центральные механизмы аритмий полностью оправдал себя при использовании синтетических аналогов этого моноамина.

В недавних исследованиях нашей лаборатории, представленных ниже, показано, что ограничение аритмий и фибрилляции сердца при острой ишемии может быть достигнуто путем прицельной активации ГАМК-ергической стресс-лимитирующей системы. Таким образом, состояние центральных стресс-лимитирующих систем является реальным фактором, контролирующим возникновение или невозникновение фибрилляции сердца.

Другой пример антиаритмической защиты был реализован путем активации стресс-лимитирующей системы, действующей как на центральном уровне, так и на уровне органов-мишеней, а именно — системы простагландинов. Сопряжение активности этой системы со стресс-реакцией определяется известным фактом, что усиление адренергического влияния на различные органы и высвобождения в них норадреналина приводит к активации синтеза и выделения простагландинов группы Е, которые по типу обратной связи могут ограничивать действие катехоламинов. Это ограничение реализуется за счет угнетения высвобождения норадреналина из симпатических терминален, как это показано для сердца, семенного канатика, поджелудочной железы, селезенки, сосудов многих органов, а также за счет угнетения процесса взаимодействия катехоламинов с адренорецепторами эффекторной клетки, как это установлено для жировой ткани и желудка. Данный механизм, как показано, играет важную роль в предупреждении стрессорных повреждений внутренних органов и, в частности, стрессорных язв желудка.

Исследования I. Lepran и соавт. (1981) показали, что роль этой системы простагландинов весьма велика в предупреждении стрессорной аритмии, осложняющей острую ишемию сердца.

141

Этот факт подчеркивает важную роль системы простагландинов в защите сердца от ишемии, ибо стресс-реакция, как было показано выше, играет важную роль в патогенезе инфаркта миокарда. Действительно, исследования I. Lepran и соавт. (1981) показали, что роль системы простагландинов в ограничении ишемического повреждения весьма велика. В экспериментах этих исследователей крыс в течение 3 мес кормили пищей, содержащей 12% подсолнечного масла, и таким способом изменили жирнокислотный состав фосфолипидов сердечной мышцы. В результате существенно возросло содержание в фосфолипидах арахидоновой и подобных ей жирных кислот. У подготовленных таким образом животных была применена специальная методика, обеспечивавшая перевязку левой коронарной артерии без наркоза — при закрытой грудной клетке и свободном поведении. Такая методика создания экспериментального инфаркта миокарда, ранее применявшаяся у собак, сопровождается большой стресс-реакцией и приводит к значительно большей смертности, чем закупорка артерии в условиях наркоза [Manning G. et al., 1939].

Показано, что высокая смертность в этих условиях обусловлена сопутствующей стресс-реакцией, которая за счет описанных выше механизмов усугубляет повреждение сердца. В рассматриваемых экспериментах I. Lepran и соавт. (1981) воспроизводившийся в условиях бодрствования экспериментальный инфаркт привел к гибели 81% контрольных крыс. Предварительное обогащение миокарда животных фосфолипидами, содержащими арахидоновую кислоту, привело к снижению смертности в 5 раз и резко уменьшило длительность и частоту аритмий, обычно наблюдаемых при экспериментальном инфаркте: средняя длительность фибрилляции сердца в первые 20 мин после перевязки артерии была, например, снижена в 6 раз. Этот большой защитный эффект полностью отсутствовал у животных, которые перед созданием инфаркта получали ингибитор синтеза простагландинов — индометацин, и, следовательно, был детерминирован мобилизацией системы простагландинов, которые обеспечивали коронародилатацию и блокировали адренергические импульсы.

Другой пример роли стресс-лимитирующих систем возник в результате изучения значения антиоксидантного статуса организма в патогенезе аритмий и фибрилляции сердца. В экспериментах нашей лаборатории выяснилось, что умеренный дефицит основного естественного антиоксиданта и стабилизатора мембран α-токоферола может снизить как порог электрической фибрилляции сердца, так и устойчивость сердца к аритмиям и фибрилляции, которые нередко возникают в ответ на острую ишемию.

На первом этапе этих экспериментов у крыс в качестве критерия электрической стабильности сердца измеряли электрический порог фибрилляции. При этом в острых опытах под нембуталовым наркозом коаксиальный игольчатый электрод вводили интрамиокардиально в область верхушки сердца и с помощью стимулятора SEN-HOI (Nihon Kohden) раздражали сердцеодиночными прямоугольными импульсами аподального тока длительностью 10 мс. Стимулятор запускался от зубца R электрокардиограммы. Содержание малонового диальдегида (МДА) определялось параллельно у другой группы животных.

Выяснилось, что умеренный авитаминоз Е привел к увеличению МДА в сердечной мышце более чем на 50% (305,34 нмоль/г при 199,11 нмоль/г в контроле) и одновременно произошло снижение порога фибрилляции с 7,5 мА в контроле до 4,5 мА при авитаминозе Е. На втором этапе эксперимента оценивали аритмии, возникавшие у животных в ответ на острую ишемию, вызывавшуюся путем перевязки левой коронарной артерии в условиях бодрствования по описанной методике [Lepran I. et al., 1983]. Результаты этих экспериментов показали, что увеличение содержания МДА, свиде-

142

тельствующее об активации ПОЛ, сочеталось при гиповитаминозе Е с большей частотой и длительностью аритмий при острой ишемии.

Действительно, из И животных с гиповитаминозом В в 3 случаях развивалась фибрилляции сердца, в контрольной группе, содержащей также 11 животных, подобных явлений не наблюдалось. Далее, при гиповитаминозе Е в 10 случаях наблюдалась желудочковая тахикардия, а в контроле в 5 случаях. Наконец, суммарная длительность всех аритмий была увеличена при недостаточности витамина Е более чем в 2 раза: она составляла 658 с при 220 с в контроле. В дальнейшем было показано, что введение в организм синтетического антиоксиданта ионола действует противоположно гиповитаминозу Е, а именно ограничивает частоту, длительность аритмий и смертность при острой ишемии.

Таким образом, несомненно, что состояние как центральных, так и периферических стресс-лимитирующих систем в высокой степени предопределяет возникновение или, напротив, отсутствие аритмий и фибрилляции сердца при острой ишемии; это положение отражено на рис. 15.

Стационарная активация стресс-лимитирующих систем, как было показано выше, закономерно развивается при адаптации организма к повторным стрессорным ситуациям. Более того, стресс-реакция является необходимым звеном адаптации организма к различным факторам окружающей среды: физическим нагрузкам, холоду, гипоксии и т. д. и поэтому весьма вероятно, что сопряженная со стрессом активация стресс-лимитирующих систем также является необходимым звеном адаптации к широкому спектру факторов среды. В соответствии с этим предположением предварительная адаптация организма к повторным стрессорным ситуациям, физическим нагрузкам, высотной гипоксии, а также метаболиты стресс-лимитирующих систем или их синтетические аналоги должны ограничивать или предупреждать аритмии и фибрилляцию сердца при стрессорных и ишемических повреждениях. Под этим углом зрения в дальнейшем изложении будет последовательно рассмотрено влияние предварительной адаптации организма к стрессорным ситуациям, физическим нагрузкам, высотной гипоксии, а также эффекты метаболитов стресс-лимитирующих систем на устойчивость сердца к таким заведомо аритмогенным воздействиям, как стрессорное, ишемическое, реперфузионное повреждение и острый инфаркт миокарда. Отдельно будет рассмотрена возможность устранения сложившихся нарушений электрической стабильности сердца при постинфарктном кардиосклерозе с помощью тех же факторов.