Стресс-лимитирующие системы организма

Представленные факты позволяют отметить две существенные черты процесса адаптации к стрессорным ситуациям. Во-первых, данный процесс происходит в условиях, когда выход из стрессорной ситуации за счет внешней поведенческой адаптации невозможен и представляет собой своеобразную внутреннюю адаптацию к безвыходным на первый взгляд ситуациям — вероятный физиологический эквивалент того, что обычно в жизни обозначается как терпение или выдержка. Во-вторых, прекращение возбуждения стресс-реализующих систем, развивающееся в процессе адаптации к стрессорным ситуациям, означает снижение концентрации катехоламинов, действующих на органы-мишени и в сочетании с десенситизацией уменьшает вероятность стрессорных

101

повреждений внутренних органов. Таким образом, можно предположить, что какие-то тормозные механизмы, подавляющие при повторных или затянувшихся стрессорных ситуациях возбуждение стресс-реализующих систем, являются механизмами «терпения» и естественной профилактики стрессорных повреждений. Иными словами, выявившаяся в этих исследованиях ситуация, при которой увеличенная мощность стресс-реализующих систем до определенного времени не приводит к увеличению стресс-реакции на раздражители среды, весьма выгодна для организма. По существу, она составляет основу адаптации к стрессорным воздействиям.

При анализе этого парадоксального явления нами несколько лет назад была сформулирована гипотеза [Меерсон Ф. 3., 1981], суть которой состоит в том, что одним из важных механизмов адаптации к стрессорным ситуациям окружающей действительности является активация центральных регуляторных механизмов, которые при действии эмоционально-болевых и других аналогичных раздражителей тормозят выход рилизинг-факторов и как следствие выход катехоламинов и кортикостерона. В головном мозге определенные системы нейронов осуществляют синтез и выделение медиаторов: ГАМК, дофамина, серотонина, глицина, опиоидных и других пептидов, которые взаимодействуют со стресс-реализующими системами и модулируют их активность. Можно предположить, что именно эти системы ограничивают стресс-реакцию и играют роль в адаптации организма к повторяющимся, безвыходным на первый взгляд ситуациям. Аналогичным образом на периферии действуют не менее важные регуляторные системы адениннуклеотидов, простагландинов, антиоксидантные системы, которые, выступая в роли модуляторов, могут ограничивать чрезмерные эффекты катехоламинов и других факторов, и становятся таким образом основой десенситизации и предупреждают стрессорные повреждеиня.

Эти центральные и периферические механизмы были обозначены нами как стресс-лимитирующие, модуляторные системы.

Можно полагать, что функция стресс-лимитирующих систем в процессе эволюции сопряжена с функцией стресс-реализующих систем, и соответственно их функциональные возможности должны возрастать при повторных стрессорных воздействиях. Это ограничивает стресс-реакцию и обеспечивает защитные эффекты адаптации к стрессорным воздействиям. Причем организм может оказаться защищенным не только от повреждающих стрессорных ситуаций, как это было показано выше, но также от широкого спектра повреждающих факторов среды, действие которых блокируется метаболитами стресс-лимитирующих систем.

Это представление явилось основанием для использования адаптации к кратковременным стрессорным воздействиям или метаболитов стресс-лимитирующих систем для предупреждения и экспериментальной терапии не только стрессорных повреждений,

102

но и заболеваний, в патогенезе которых стресс играет важную роль.

Для того чтобы оценить обоснованность такого подхода и самой концепции стресс-лимитирующих систем в дальнейшем изложении мы рассмотрим некоторые факты, характеризующие состояние этих систем в процессе стрес-реакции и их адаптивную роль.

1. Стресс-реакция закономерно сопряжена с активацией биосинтеза и выделения в кровь метаболитов центральных и периферических стресс-лимитирующих систем. Так, при острых стрессорных воздействиях β-эндорфин и АКТГ выбрасываются из гипофиза в кровь в эквимолярных количествах [Guillemin R. et al., 1977; Dirksen R. et al., 1981]. Весьма существенно, что такое сопряжение между стресс-реализующей и опиоидергической системами является весьма прочным, так как оно детерминировано на генетическом уровне и определяется тем, что АКТГ и β-эндорфин синтезируются в клетках гипофиза в виде единой полипептидной цепи, а точнее, в виде общего предшественника «проопиокортина», содержащего наряду с АКТГ α-, β- и γ-меланотропины, а также β-липотропин. В итоге в ответ на поступающий из гипоталамуса кортикотропин-рилизинг-фактор происходит одновременное высвобождение АКТГ и β-эндорфина из передней доли гипофиза в кровь. Вторая ступень сопряжения реализуется на регуляторном уровне и состоит в том, что выделяющийся под влиянием АКТГ кортикостерон по механизму обратной связи ограничивает синтез АКТГ и эндорфинов в гипофизе [Rossier J. et al., 1979; Dirksen R. et al., 1981]. Сопряжение между стрессреализующими системами и стресс-лимитирующеи системой опиоидных пептидов существует и на уровне надпочечников. Показано, что возникающая под влиянием стресса активация надпочечников приводит не только к стимуляци «выброса» катехоламинов из этих желез, но также к сопряженному высвобождению из них мет-энкефалина, который образуется из проэнкефалина А, содержащегося в хромаффинных клетках надпочечников вместе с катехоламинами [Тигранян Р. А., Вакулина О. П., 1984; Lewis J. et al., 1982; Van Loon G. et al., 1985]. Значимость сопряженной мобилизации системы опиоидных пептидов при активации стрессреализующих систем будет рассмотрена более подробно в последующем изложении. Здесь лишь подчеркнем, что опиоидные пептиды находятся в тесном функциональном контакте как со стрессреализующей адренергической системой, так и со стресс-лимитирующими системами — серотонинергической и дофаминергической и оказывают на эти системы модулирующее действие; в частности, данные пептиды ограничивают эффекты активации адренергической системы и потенцируют действие серотонинергической.

Можно полагать, что такая надежная организация сопряжения со стресс-реализующими системами эволюционно детерминирована для всех стресс-лимитирующих систем.

103

Так, стресс-реакция, вызванная самыми различными факторами, — от эмоционально-болевого воздействия до инфаркта миокарда — сопряжена с активацией ГАМК-ергической системы в полушариях головного мозга и прежде всего — с увеличением интенсивности биосинтеза глутамата и ГАМК в 2—3 раза [Меерсон Ф., 1981]. При этом один из метаболитов ГАМК-ергической системы — γ-оксимасляная кислота (ГОМК) — при введении извне подавляет стресс-реакцию [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1979].

Такая же сопряженная со стресс-реакцией активация доказана для серотонинергической системы головного мозга. Показано, что серотонин, синтезирующийся в нейронах ядер шва ствола мозга, поступает по аксонам этих нейронов в гипоталамус и лимбическую систему. Под влиянием стрессорных воздействий высвобождение, распад и ресинтез серотонина в этих и некоторых других структурах мозга закономерно возрастает [Thierry A. et al., 1968; Palkovits M. et al., 1975; Joseph M., Rennet G., 1981]. Значимость этого факта определяется тем, что серотонин ограничивает возбуждение адренергических центров [Antonaccio M., Robson R., 1973] и тем самым может лимитировать стресс-реакцию.

Активация периферических стресс-лимитирующих систем также сопряжена со стресс-реакцией, причем наиболее обстоятельно это сопряжение изучено для системы простагландинов. Подробный обзор и обобщающие схемы механизмов этого сопряжения читатель найдет в специальных работах¹. Здесь следует подчеркнуть, что под влиянием стрессорного адренергического эффекта увеличивается активность фосфолипаз и как следствие — образование основного предшественника простагландинов — арахидоновой кислоты в липидном бислое плазматической мембраны клеток различных органов; развивающаяся одновременно активация простагландин-синтетазы приводит к увеличенному образованию и выделению простагландинов. Причем простагландины группы Е по механизму обратной связи блокируют как выделение катехоламинов из нервных окончаний, так и их эффекты в органахмишенях, а простагландин I₂ (простациклин) ограничивает агрегацию тромбоцитов, обусловленную адренергическими эффектами стресса.

Таким образом, сопряжение стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем действительно является общим механизмом своевременного ограничения стресс-реакции.

2. Адаптация к повторным стрессорным воздействиям всегда сопровождается активацией биосинтеза и накоплением метаболитов стресслимитирующих систем в определенных отделах головного мозга и на периферии. Так, при адаптации к коротким иммобилизационным воздействиям, как будет показано ниже, содержание лей- и мет-энкефалинов, а также β-эндорфина увеличивается в структурах полосатого тела и гипо-

¹ Меерсон Ф. 3. Патогенез и предупреждение стрессорных b ишемических повреждений сердца. М.: Медицина, 1984.

104

таламуса на 70—100%, содержание лей- и мет-энкефалинов в надпочечниках увеличивается в среднем в 2—2,5 раза. Аналогичным образом возрастает содержание мет-энкефалина в гипоталамусе после курса электросудорожных воздействий, причем максимум его составлял около 60% и по времени совпадал с развитием антидепрессивного эффекта электросудорожной терапии [Hong J. et al., 1979].

В исследованиях Р. А. Тиграняна и О. П. Вакулииой (1984) показано, что у крыс после 60 дней воздействия иммобилизационного стресса в клетках-пеналах, которое авторы квалифицировали как гипокинезию, наблюдалось резкое повышение содержания р-эндорфина в продолговатом мозге, гипофизе и лей-энкефалина в гипофизе, что может говорить об увеличении интенсивности синтеза опиоидных пептидов в гипофизе и других отделах головного мозга.

Показано, что адаптация к повторным действиям иммобилизационного стресса приводит к повышению мощности системы синтеза ГАМК — увеличению активности ключевого фермента синтеза глутаматдекарбоксилазы [Gottcsfeld Z. et al., 1978], что позволяет полагать, что адаптация способствует повышению функциональных возможностей ГАМК-ергической системы.

К настоящему времени имеются данные, показывающие, что адаптация к повторным стрессорным воздействиям сопровождается повышением содержания и резервных возможностей синтеза серотонина и дофамина в некоторых структурах гипоталамуса, среднего и продолговатого мозга [Анохина И. П. и др., 1985; Kvetnansky R. et al., 1975, и др.]. В частности, в работе И. П. Анохиной и соавт. (1985) показано, что у животных, подвергавшихся 24 иммобилизационным стрессорным воздействиям, наряду с увеличением серотонина в указанных отделах мозга наблюдается повышение содержания дофамина (на 40—100%) и резкое возрастание отношения дофамин/норадреналин.

Важность указанных адаптационных сдвигов трудно оценить в полной мере, так как до настоящего времени еще недостаточно ясны конкретные взаимосвязи между регуляторными системами. Однако некоторые принципиальные аспекты этой значимости можно себе представить уже теперь. В частности, повышение содержания дофамина очевидно, играет важную роль в защитном эффекте адаптации в связи с тем, что стимуляция пресинаптических дофаминергических рецепторов, существующих на симпатических терминалях, угнетает высвобождение норадреналина и тем самым ограничивает адренергические эффекты стресс-реакции в различных органах и в том числе — предупреждает образование стрессорных язв желудка и вызывает гипотензию и брадикардию [Schwartz J., 1984]. Известно также, что норадреналин и дофамин на уровне мозга действуют как соответственно стимулятор и ингибитор секреции АКТГ, особенно в центральном ядре амигдалы и передней и латеральной областях гипоталамуса [Beaulieu S. et al., 1985]. Это позволяет также полагать, что повышение содержания дофамина способствует ограничению такого компонента стресс-реакции, как выход кортикотропин-рилизинг-фактора.

В целом имеющиеся данные позволяют представить себе постепенно вырисовывающуюся картину координированной стационарной активации центральных стресс-лимитирующих систем при

105

адаптации к экстремальным ситуациям и дают основание подчеркнуть защитное значение этого явления.

3. При адаптации к стрессорным ситуациям доказано повышение активности стресс-лимитирующих систем, непосредственно защищающих клеточные мембраны от стрессорных и иных повреждений. Так, при адаптации к повторным стрессорным воздействиям в сердечной мышце доказано увеличение активности антиоксидантных ферментов, а именно каталазы на 38% и супероксиддисмутазы на 16% [Меерсон Ф, 3., Пшенникова М. Г. и др., 1987]. Поэтому устойчивость спонтанно сокращающихся изолированных предсердий к аритмогенному эффекту химического индуктора свободнорадикального окисления H₂O₂ оказалась у адаптированных животных увеличенной в 2—3 раза [Меерсон Ф. 3., Каткова Л. С., 1985]. Аналогичным образом адаптация к минимальной непрерывной иммобилизации постепенно, через 7 сут, привела к активации биосинтеза простагландинов в дне желудка крыс в 3 раза. После этого концентрированные растворы этанола, маннитола, соляной кислоты, которые при прямом действии обычно повреждают 95% поверхности слизистой желудка, практически утратили свой повреждающий эффект. Это защитное действие адаптации полностью снималось ингибитором синтеза простагландинов — индометацином [Wallace J., Cohen M., 1984]. Поэтому имеются основания для того, чтобы говорить о повышении под влиянием адаптации эффективности прямого цитопротекторного действия стресс-лимитирующих систем, функционирующих на уровне исполнительных органов, и при этом весьма вероятно, что эти системы снижают адренореактивность, реактивность к кортикостероидам и играют таким образом роль в механизме десенситизации.

4. Метаболиты и активаторы стресс-лимитирующих систем, т. е. регуляторные пептиды, ГОМК, простагландины, антиоксиданты, а также синтетические аналоги этих соединений успешно предупреждают стрессорные повреждения внутренних органов, т. е. действуют подобно адаптации к стрессорным воздействиям. Так, в результате исследований нашей лаборатории выяснилось, что введение β-эндорфина [Меерсон Ф. 3., 1985], ГОМК [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1979], пептида Δ-сна и его циклического производного [Меерсон Ф. 3., Заяц В. И., и др., 1985, 1985 а], природных [Меерсон Ф. 3., Гибер Л. М. и др., 1977] и синтетических [Мерсон Ф. 3., Абдикалиев Н. А., Голубева Л. Ю., 1981] антиоксидантов закономерно предупреждает стрессорные повреждения сердца, желудка, сетчатки, мозга, а также стрессорную депрессию некоторых важных звеньев противоопухолевого иммунитета [Меерсон Ф. 3., Сухих Г. Т. и др., 1984, 1985]. Иными словами, перечисленные химические факторы действуют подобно предварительной адаптации к повторным стрессорным ситуациям.

106

Это означает, что изучение центральных и периферических механизмов, ограничивающих стресс-реакцию и играющих роль в адаптации к стрессорным ситуациям, имеет не только теоретическое значение; оно позволяет использовать метаболиты стресс-лимитирующих систем и их синтетические аналоги для предупреждения и устранения стрессорных нарушений, а также неинфекционных заболеваний, в патогенезе которых стресс играет важную роль.

Таким образом, метаболиты центральных и периферических стресс-лимитирующих систем действительно воспроизводят защитный эффект адаптации к стрессорным ситуациям. Поскольку адаптация к стрессорным воздействиям входит как первый этап, а затем и как компонент в адаптацию к любому интенсивному воздействию среды, a'priori можно представить себе, что такая адаптация обладает выраженными перекрестными эффектами, т. е. влияет на резистентность организма к широкому спектру факторов окружающей среды.

Прежде чем мы перейдем к рассмотрению этих перекрестных эффектов, следует подчеркнуть, что указанное обстоятельство, т. е. участие компонента адаптации к стрессу в адаптации организма к различным факторам среды, предполагает еще одно существенное следствие. Оно состоит в том, что активация стресс-лимитирующих систем — системы опиоидных пептидов, простагландинов, антиоксидантной системы — развивается и при адаптации к самым разным факторам среды. В частности, активация антиоксидантных систем и системы опиоидных пептидов доказана при адаптации к физическим нагрузкам и высотной гипоксии. И именно это адаптационное изменение играет, по-видимому, ключевую роль в защитном эффекте этих адаптации при стрессорных и йшемических повреждениях, который рассмотрен во 2-й и 5-й главах.