Хронический гепатит с (хгс)

Патогенез. Биологические свойства ВГС, которые характеризуются его высокой изменчивостью и слабой иммуногенностью, обусловливают, соответственно, слабый иммунный ответ, не обеспечивающий контроль над инфекционным процессом. Об этом свидетельствует высокая частота хронизации ГС, которая достигает 80% и выше. Необходимо отметить, что данные особенности возбудителя также препятствуют созданию вакцины против HCV.

В патогенезе ХГС определенная роль отводится иммуногенетическим факторам. Как и у больных ГВ при ГС возможна внепеченочная репликация, в частности, в периферических мононуклеарах, в клетках костного мозга, лимфатических узлов, селезенки, что играет важную роль в хронизации, а также предрасполагает к поражению других органов и систем с развитием внепеченочных проявлений.

Существенное значение в патогенезе ХГС отводится аутоиммунным процессам. Результаты наших исследований, а также данные других авторов свидетельствуют о выраженной лимфоцитарной инфильтрации портальных трактов вплоть до формирования лимфоидных фолликулов и относительно меньшей инфильтрацией паренхимы. Косвенно аутоиммунные механизмы подтверждает также отсутствие прямой корреляции между активностью вирусной репликации по наличию РНК HCV (как в крови, так и в гепатоцитах) и степенью выраженности морфологических изменений; ингибирующее влияние высокой вирусной нагрузки на цитотоксический иммунный ответ.

На клиническое течение и исходы ХГС существенное влияние оказывает возможность повторного заражения (реинфекция) и суперинфекции другими генотипами вируса, вероятность которых значительно повышается при внутривенном использовании наркотических средств, а также злоупотребление алкоголем.

Морфологическая характеристика ХГС имеет много общих особенностей, присущих другим хроническим ВГ. К характерным для ГС морфологическим признакам, описанным в литературе, относится следующая триада, которая включает наличие лимфоидных фолликулов в перипортальной соединительной ткани, изменение желчных проточков и жировую дистрофию гепатоцитов. Наиболее достоверным, хотя и непостоянным признаком ГС являются так называемые лимфоидные фолликулы, характерные для аутоиммунного гепатита. Принято считать, что лимфоидные фолликулы в портальных трактах представляют собой скопление В-лимфоцитов, вокруг которых располагаются Т-хелперы и Т-супрессоры. При этом зоны прилежащих ступенчатых некрозов содержат в основном Т-хелперы. В противоположность этому при ГВ в области ступенчатых некрозов преобладают Т-супрессоры.

Гетерогенность гепатоцитов при ХГС встречается чаще и более выражена, чем при ХГВ. В ряде случаев наблюдается дисплазия гепатоцитов, иногда с участками дискомплексации печеночных балок. Это может рассматриваться как основа для развития цирроза. В свою очередь при ГС, по сравнению с ГВ, менее выражены компенсаторно-приспособительные процессы, которые проявляются меньшим обнаружением многоядерных гепатоцитов и полиморфизмом их ядер, и некрозы гепатоцитов. В большей степени это касается внутридольковых некрозов; среди перипортальных некрозов преобладают ступенчатые.

Важной морфологической особенностью ХГС является преимущественная циррозогенность в отличие от ХГВ. Наряду с отложением коллагена и капилляризацией синусоидов при прогрессировании процесса, формированием порто-портальных и порто-центральных септ, определенное значение имеет пролиферация клеток Ито, которые быстро превращаются в фибробласты.

Неоднозначные результаты получены при сопоставлении патоморфологических изменений в печени у больных ХГС, вызванным разными генотипами вируса. Некоторые авторы полагают, что при 1 генотипе HCV (особенно 1b) гистологические изменения более значительны, чем при других генотипах. Однако в большей части работ существенных различий не отмечается. Таким образом отсутствие достоверной корреляции между вирусной репликацией, генотипом возбудителя, с одной стороны, и клинико-морфологическими изменениями, с другой стороны, свидетельствует о том, что биологические свойства HCV в большей степени определяют хронизацию инфекции. Однако в прогрессировании хронического процесса, перехода его в цирроз и гепатокарциному главную роль играют иммунопатологические факторы и процессы со стороны организма человека, запущенные возбудителем. Это является коренным отличием ГС от ГВ.

Симптомы и течение.Отличительной особенностью ХГС является торпидное, латентное или малосимптомное течение, большей частью в течение длительного времени остающееся нераспознанным. Вместе с тем оно постепенно прогрессирует с дальнейшим бурным развитием цирроза печени и/или первичной гепатоцеллюлярной карциномы.

О репликации HCV свидетельствуют выявление РНК HCV в ПЦР и/или наличие анти-HCV IgM, а также, косвенно, весь спектр структурных и неструктурных антител в реакции иммуноблотинга. Необходимо отметить, что при ГС, в отличие от ГВ, не регистрируются интегративные формы, так как не происходит интеграция вируса в геном инфицированных гепатоцитов.

Латентные формы ХГС характеризуются наличием в большинстве случаев вирусемии при полном или почти полном отсутствии клинических проявлений. Скрытая инфекция может продолжаться многие годы. В течении этого периода инфицированные лица в своем большинстве считают себя здоровыми, единственной жалобой может быть незначительная тяжесть в правом подреберье, которая возникает, как правило, при нарушении режима питания и физических нагрузках. При объективном исследовании может быть выявлено нерезко выраженное увеличение печени с уплотнением ее консистенции. Спленомегалия чаще всего определяется только при УЗИ. Трансаминазы могут быть постоянно повышенными или нормальными. В некоторых случаях отмечается периодическое повышение АлАТ, что характеризует в определенной мере "волнообразность" течения. В крови закономерно обнаруживаются анти-HCV IgG, анти-HCV ns 4. Однако анти-HCV core IgM и даже РНК HCV выявляются не всегда. При гистологическом исследовании гепатобиоптатов чаще всего наблюдается гепатит с минимальной или слабо выраженной активностью патологического процесса и слабым или умеренным фиброзом.

Продолжительность бессимптомного течения заметно сокращается при наличии предшествовавшей или дополнительно развивающейся патологии печени (алкогольные, токсические, лекарственные поражения), интеркуррентных заболеваний. При этом могут наблюдаться отдельные клинико-биохимические обострения, которые нередко отмечаются у лиц молодого возраста и чаще всего ассоциируются с внутривенным употреблением наркотических средств. По-видимому, можно предположить, что этиологические факторы, связанные с внутривенным введением наркотиков (реинфекция или суперинфекция другими генотипами ВГС, токсическое действие наркотических средств), имеют существенное влияние на клинические проявления ХГС. Кроме того, клинико-лабораторное и морфологическое обследование пациентов молодого возраста, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит диагностируется гораздо чаще, чем острый.

При клинической манифестации ХГС признаки астении становятся особенно характерными. Больные предъявляют жалобы на быструю утомляемость, слабость, недомогание, прогрессирующее снижение трудоспособности, нарушение сна. Характерны также тяжесть в правом подреберье, ухудшение аппетита, похудание. Основным объективным признаком является увеличение и уплотнение печени, нередко в сочетании с увеличением селезенки. Заболевание протекает преимущественно без желтухи. Иногда обнаруживается повторный субфебрилитет. Обострения всегда знаменуются пиком повышения АлАТ. Во время ремиссии активность АлАТ снижается, однако нормального уровня может не достигать. В крови закономерно наблюдается диспротеинемия, выявляется вирусемия. Как правило, во время обострения в крови регистрируются анти-HCV IgM.

Клиническая картина хронического ГС может сопровождаться развитием многочисленных внепеченочных проявлений, частота которых колеблется от 30% до 50%, по данным различных авторов. Практически все внепеченочные поражения являются иммуноопосредованными. Основным патогенетическим механизмом их развития служит лимфотропность возбудителя. Вследствие преимущественной репликации ВГС в В-лимфоцитах происходит их пролиферация, продукция широкого спектра аутоантител (в первую очередь ревматоидного фактора, представляющего основу смешанных криоглобулинов), образование иммунных комплексов. Предполагают, что лимфотропность обусловливает лимфопролиферацию и аутоиммунизацию при HCV-инфекции. Также обсуждается возможность внепеченочной репликации ВГС в различных, помимо печени и кроветворной системы, органах и тканях. Патогенетическое значение такой внепеченочной репликации изучено еще недостаточно. Клинически описаны смешанная криоглобулинемия (в том числе с гломерулонефритом), аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунная тромбоцитопения, синдром Шегрена с очаговым лимфоцитарным сиалоаденитом, поздняя кожная порфирия, красный плоский лишай, В-клеточная неходжкенская лимфома, кожный васкулит, полимиозит, пневмофиброз, увеит, кератит, апластическая анемия, синдром Рейно, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, миокардит, синдром Гийена-Барре. При этом нередко хронический ГС манифестирует именно внепеченочными проявлениями, вызывая тем самым определенные диагностические трудности. В таких случаях длительность периода клинических проявлений до установления диагноза ХГС в среднем составляет 8-10 лет.

На естественное течение гепатита С, прежде всего темпы прогрессирования фиброза печени, оказывают влияние множество факторов:

- вируса (генотип, вирусная нагрузка, первичная инфицирующая доза и т.д.);

- хозяина (возраст в момент инфицирования, пол, генетические факторы и т.д.);

- внешние факторы или кофакторы (алкоголь, микст-гепатиты, ВИЧ-инфекция, различная сопутствующая соматическая патология и др.).

Степень влияния тех или иных факторов на развитие заболевания в настоящее время широко изучается и нередко оказывается дискутабельной. Так, по имеющимся данным, факторы со стороны вируса незначительно влияют на течение инфекционного процесса. Среди факторов хозяина убедительно доказано только значение возраста в момент инфицирования. При этом установлено более быстрое прогрессирование заболевания при заражении лиц старших возрастных групп. С другой стороны, именно состояние иммунореактивности организма человека, вероятно, в большей степени определяет темпы прогрессирования HCV-инфекции. Однако данный аспект остается малоизученным. Что касается кофакторов, то в натоящее время определенно доказана роль алкоголя и ВИЧ-инфекции в более быстром развитии цирроза печени у больных ХГС.

Цирроз в течение многих лет остается компенсированным и не распознается. У многих больных HCV-цирроз первично диагностируется по данным гистологического исследования биоптатов печени. По результатам исследований, проведенных в различных гепатологических центрах мира, клиническая манифестация на стадии цирроза происходит у 17-46% больных HCV-инфекцией. В целом частота развития декомпенсации составляет 2% в год. Клинические проявления те же, что и при циррозе печени, вызванном ВГВ.

У 5-7% больных хроническим ГС развивается гепатоцеллюлярная карцинома. ГЦК, ассоциированная с HCV, характеризуется медленным прогрессированием и мультифокальным характером поражения. По данным Colombo M. (1999), опухолевый узел удваивает свои размеры в течение 15-20 месяцев. Поскольку основными факторами риска развития ГЦК у НСV-инфицированных являются цирроз печени и сопутстующая HBV-инфекция, именно эти пациенты должны подвергаться обязательному динамическому наблюдению (определение уровня АФП, УЗИ органов брюшной полости).

Диагноз и дифференциальный диагноз.При ХГС, в отличии от ХГВ, отсутствует прямая взаимосвязь между активностью вирусной репликации (вирусной “нагрузкой”) и выраженностью морфологических изменений, между уровнем вирусемии и выраженностью цитолиза гепатоцитов (однако при появлении РНК HCV в крови частота обнаружения цитолитического синдрома достоверно повышается). Кроме того, в меньшей степени, чем при ГВ, цитолиз связан с гистологическими изменениями. Из всего вышеизложенного можно заключить, что такие количественные показатели, как уровень АлАТ и титр РНК HCV, являются мало информативными в оценке активности патологического процесса при ГС, а значит достаточно их качественной оценки. В этой связи становится определенной важная роль биопсии печени в диагностике заболевания. Необходимо заметить, что наличие общих анти-HCV в подавляющем большинстве случаев служит маркером ХГС. Следовательно, их обнаружение может быть показанием для проведения биопсии печени даже при отсутствии клинико-лабораторных признаков гепатита.

Необходимо отметить еще один важный аспект, касающийся диагностики ХГС. Так, использование биопсии печени при углубленном обследовании практически всех больных, у которых ГС протекает манифестно с синдромом нарушения пигментного обмена, показывает, что хронический гепатит в таких случаях диагностируется в 2-3 раза чаще, чем острый. При этом острый ГС не отличается от хронического по основным клинико-лабораторным показателям, за исключением отсутствия фиброза печени и анти-HCV NS4 в крови. Этот факт указывает на то обстоятельство, что проведение пункционной биопсии печени возможно и больным с манифестным течением ГС, особенно при подозрении на хронизацию инфекционного процесса.

При сроках обследования детей, родившихся от матерей с анти-HCV, необходимо учитывать тот факт, что материнские анти-HCV могут циркулировать в крови ребенка довольно длительно - от 1 до 1,5 лет. После этого срока анти-HCV, если они действительно пассивно попали в кровь ребенка от матери, у большинства детей исчезают, и становится очевидным, что ребенок является здоровым. Таким образом, не рекомендуется проводить раннее (до 1 года жизни) или частое (ежемесячное) обследование детей на анти-HCV, мамы которых имеют анти-HCV, т.к. выявление у них антител к вирусу гепатита С, может способствовать ложной диагностике вирусного гепатита С с нанесением психологической травмы родителям ребенка.

Лечение.Как и при ХГВ основным критерием для назначения противовирусной терапии является активная вирусная репликация (наличие РНК HCV в крови) на фоне активного процесса в печени и/или внепеченочных проявлений. Благоприятными прогностическими факторами (помимо перечисленных для ХГВ) также считаются: низкий уровень виремии и не 1 генотип возбудителя. Оценку эффективности этиотропной терапии осуществляют на основании критериев аналогичных для ХГВ.

Следует отметить, что относительно короткий промежуток времени с момента начала изучения гепатита С (10-15 лет) ознаменовался значительным прогрессом в его лечении. Так, в целом частота устойчивого вирусологического ответа выросла с 19% при назначении монотерапии ИФН-α в течение 12 месяцев до 61% при использовании комбинации пегилированного ИФН-α с рибавирином. Более того, показатель гистологического ответа значительно превысил показатель вирусологической ремиссии. Это свидетельствует о том, что даже у лиц, «не ответивших» исчезновением из крови РНК ВГС, на фоне противовирусной терапии в ткани печени происходит снижение некро-воспалительной активности и угнетение фиброгенеза. Необходимо подчеркнуть тот факт, что за данный период времени вирусологический ответ вырос приблизительно более чем в 3 раза, преимущественно за счет комбинированного лечения.

Антифибротическое действие интерферона-α было подтверждено в рандомизированных исследованиях на большом количестве больных. Безусловно, это крайне важно с учетом недостаточно высокой устойчивости вирусологического ответа, поскольку открывает перспективы длительной интерферонотерапии даже одним препаратом при отсутствии противовирусного эффекта с целью угнетения фиброгенеза и предупреждения прогрессирования ХГС в цирроз печени. В настоящее время проводятся несколько клинических исследований по оценке эффективности интерферона у больных ХГС без вирусологического ответа с целью изучения длительного в течение нескольких лет эффекта препарата на процессы фиброгенеза.

С учетом всего вышеизложенного следует подчеркнуть, что сегодня практически все больные ХГС (при наличии в крови РНК ВГС и отсутствии противопоказаний) являются потенциальными кандидатами для назначения комбинированного применения пегилированного интерферона (ПИФН-α-2а – 180 мкг или ПИФН-α-2b – 1,5 мкг/кг парентерально 1 раз в неделю) и рибавирина, которое соответствует «золотому стандарту» лечения. Длительность терапии и доза рибавирина зависят от прогностических факторов. Генотип вируса является ключевым фактором, влияющим на противовирусный эффект лечения. В этой связи, при 2/3 генотипе рекомендуемая длительность терапии составляет 6 месяцев, а доза рибавирина – 800 мг. Соответственно, при 1 генотипе продолжительность лечения увеличивается до 1 года, а доза рибавирина до 1000 мг/сутки при массе тела < 75 кг и 1200 мг/сутки при массе тела > 75 кг. При этом биопсия печени перед началом лечения у пациентов с 1 генотипом и повышенной активностью АлАТ, а также со 2/3 генотипом независимо от уровня трансаминаз может не проводиться, поскольку главной целью терапии является «элиминация» возбудителя. У больных с 1 генотипом и нормальной активностью АлАТ устойчивость вирусологического ответа до конца не установлена. Вот почему у таких пациентов перед началом лечения желательно выполнение гистологического исследования ткани печени. Наличие выраженного фиброза (F2-F4) является показанием для назначения данной схемы противовирусной терапии. При отсутствии выраженного фиброза (F0-F1) больных следует наблюдать. Повторная биопсия печени с целью определения темпов прогрессирования фиброза и показаний для начала этиотропного лечения проводится не ранее, чем через 3-5 лет после первой, если сохраняется нормальная активность АлАТ, и отсутствуют факторы, стимулирующие фиброгенез.

Ранний вирусологический ответ выявляется через 3 месяца после начала сочетанной терапии. Если РНК ВГС методом качественной ПЦР не обнаруживается в крови, то лечение следует продолжать по выбранной схеме. При детекции генома возбудителя в крови необходимо определить уровень виремии методом количественной ПЦР (первый раз данное исследование проводится перед началом терапии). Лечение продолжается при снижении вирусной нагрузки на 2 log и более. При меньшем снижении показателя вирусемии (расцениваются как «не ответившие») терапию по указанной схеме целесообразно прекратить, и желательно выполнить биопсию печени тем больным, которым она не проводилась до лечения. При наличии тяжелого фиброза (F3-F4) дальнейшее лечение следует осуществлять в режиме моноинтерферонотерапии с целью получения антифибротического эффекта. Продолжительность такого лечения в настоящее время не установлена. Возможно использование интерферона в течение нескольких лет с учетом постоянного мониторинга безопасности в отношении развития побочных эффектов. Однако окончательное решение о максимальной длительности интерферонотерапии будет принято после проведения рандомизированных мультицентровых исследований. При отсутствии тяжелого фиброза (F0-F2) пациентов следует наблюдать с возможной повторной биопсией печени через 3-5 лет для установления темпов прогрессирования фиброза.

Больным, продолжающим сочетанное лечение, последующие контрольные исследования крови на выявление РНК ВГС и определение, при необходимости, вирусной нагрузки желательно осуществлять каждые 3 месяца. Биопсию печени (если она не выполнялась ранее) целесообразно проводить только «не ответившим» на противовирусную комбинированную терапию или при развитии рецидива после ее окончания.

Показания для назначения стандартного интерферона с рибавирином, схемы лечения и мониторинг эффективности аналогичны комбинации с ПИФН-α. Однако устойчивый вирусологический ответ развивается реже. В этой связи, если через 3 месяца от начала лечения на сочетание ИФН-α с рибавирином ответ не развивается, то продолжать комбинированную терапию целесообразно только после замены стандартного интерферона на пегилированный.

Что касается применения интерферона в монорежиме для достижения противовирусного эффекта, то назначение препарата в течение 1 года возможно только больным с повышенной активностью АлАТ при наличии «благоприятных» факторов ответа на лечение (2/3 генотип, низкая вирусная нагрузка, молодой возраст, небольшая длительность инфицирования, стадия фиброза F0-F1). При этом, если через 3 месяца от начала интерферонотерапии в крови определяется РНК ВГС, то следует перейти на комбинацию с рибавирином. В противном случае будет наблюдаться только антифибротический эффект препарата. Пациентам, у которых была достигнута первичная ремиссия, но после отмены моноинтерферонотерапии развился рецидив, также показано сочетанное лечение с рибавирином в течение 1 года. Кроме того, больным с рецидивом после отмены стандартного интерферона возможна более успешная в отношении достижения устойчивого ответа терапия пегилированным интерфероном. В настоящее время продолжается ряд исследований по оценке эффективности и безопасности тройной комбинированной терапии (интерферон-α, рибавирин, амантадин 200 мг/сут) у неэффективно пролеченных больных. Данная схема по предварительным результатам позволяет получить вирусологическую ремиссию у большего количества пациентов, однако сопряжена и с большим количеством побочных эффектов.

Перспективным направлением в противовирусной терапии ХГС явилось создание высокоактивных химических соединений, ингибирующих ферментные системы вируса, такие как протеаза, геликаза, РНК-полимераза. Некоторые из этих препаратов уже проходят клинические испытания. Кроме того, как и при хроническом ГВ новым подходом стала разработка молекулярных методов лечения с использованием рибозимов и антисмысловых олигонуклеотидов.

Необходимо отметить, что частота и степень выраженности побочных эффектов при назначении пегилированного интерферона значимо не отличаются от таковых при терапии стандартным интерфероном (см. выше). В случаях, когда побочные эффекты становятся угрожающими для жизни больного, противовирусную терапию следует прекратить. Однако это происходит редко. Несколько чаще приходиться изменять (уменьшать) дозу интерферона или рибавирина. Это нередко помогает справиться с побочными эффектами и избежать отмены терапии. В частности, существуют правила прекращения терапии или уменьшения дозы препаратов в зависимости от некоторых гематологических показателей (гемоглобин, лейкоциты, тромбоциты). После снижения дозы у конкретного больного возможно вновь ее увеличение вплоть до исходной, если побочные эффекты исчезли или уменьшили свою выраженность.

Некоторые побочные эффекты возможно корректировать целенаправлено. Так, результаты пилотного исследования показали, что витамины Е и С, обладающие антиоксидантной активностью, могут быть использованы для уменьшения анемии, связанной с лечением рибавирином. Витамины давали прекрасный дозозависимый эффект (28 мг/кг) при сочетании с комбинированной противовирусной терапией.

Остается сложным вопрос о выборе противовирусной терапии при сочетанном течении ХГС и ВИЧ-инфекции. По ряду причин лечение HCV-инфекции следует проводить до антиретровирусной терапии (снижается риск развития оппортунистических инфекций, гепатотоксичности и др.). Международный совет по ВИЧ-HCV рекомендует при лечении таких пациентов учитывать число CD4 клеток и уровень РНК ВИЧ в плазме. Если количество CD4 лимфоцитов превышает 500 /мкл, то терапия может быть начата независимо от уровня РНК ВИЧ. Больные с содержанием CD4 клеток от 200 до 500 /мкл также могут получить эффект от лечения ХГС, если концентрация РНК ВИЧ в плазме составляет менее 5000 копий/мл. Число CD4 лимфоцитов менее 200 /мкл, как и появление оппортунистических инфекций считаются относительным противопоказанием к лечению ХГС. У таких пациентов приоритетной является антиретровирусная терапия. Схема терапии ВИЧ-позитивных больных ХГС не должна отличаться от таковой у ВИЧ-негативных. В настоящее время клиническая эффективность и возможность взаимодействия высоко активной антиретровирусной терапии и комбинированной терапии ХГС изучаются в проспективных исследованиях.

Прогноз. Течение HCV-инфекции растягивается на многие годы. Темпы прогрессирования ХГС могут быть различными. На основании расчетов, предполагающих, что темпы прогрессирования фиброза не изменяются во времени, было показано, что средняя длительность течения гепатита до развития цирроза печени составляет 30 лет. При этом около трети больных имеют риск формирования цирроза печени в течение менее 20 лет, тогда как у трети больных риск его развития при жизни полностью отсутствует.