35.1. Фармакокинетическое взаимодействие

1. Взаимодействие лекарственных веществ при абсорбции При одновременном назначении внутрь двух или нескольких веществ возможны:

1) взаимодействие веществ в желудочно-кишечном тракте

а) образование неактивных, невсасывающихся соединений,

б) адсорбция;

2) изменение среды желудочно-кишечного тракта:

а) изменение рН,

б) изменение осмотического давления,

в) изменение микробной флоры;

3) изменение моторики желудочно-кишечного тракта:

а) изменение моторики желудка,

б) изменение моторики кишечника.

Например, антациды уменьшают всасывание тетрациклинов (образуются хелатные соединения тетрациклинов с Al³⁺, Mg²⁺, Ca²⁺).

Колестирамин связывает не только желчные кислоты, но и многие лекарственные вещества (дигоксин, фенобарбитал, гидрохло-ротиазид, аценокумарол и др.).

Алюминия гидроокись оказывает не только антацидное действие, но и обладает адсорбирующими свойствами (может адсорбировать лекарственные вещества).

На фоне действия антацидов (при рН выше 4,5) сукралфат не образует клейкую массу и не оказывает гастромротекторного действия.

Солевые слабительные средства (натрия сульфат, магния сульфат) повышают осмотическое давление в кишечнике и препятствуют всасыванию водорастворимых веществ.

Антибиотики широкого спектра действия (например, тетрацик-лины) угнетают микрофлору толстого кишечника, продуцирующую витамин К₂. На фоне этих антибиотиков повышается активность антикоагулянтов непрямого действия (варфарин, аценокумарол, фе-ниндион и др.), влияние которых на свертывание крови связано с антагонизмом к витамину К.

Неостигмин ускоряет моторику кишечника и в связи с этим ослабляет действие веществ с замедленным всасыванием (например, сердечных гликозидов).

2. Взаимодействие лекарственных веществ при их распределении и депонировании

Многие лекарственные вещества связываются с белками плазмы крови. Вещества с более высоким аффинитетом к белкам плазмы могут вытеснять из этой связи вещества с низким аффинитетом. При этом концентрация в плазме крови вытесненного (свободного) вещества повышается и его действие усиливается. Так, многие НПВС вытесняют из связи с белками плазмы антикоагулянты из группы кумаринов и гипогликемические средства из группы производных сульфонилмочевины. Усиление действия кумаринов может вести к кровотечениям, а усиление действия производных сульфонилмочевины — к гипогликемии.

3. Взаимодействие лекарственных веществ при биотрансформации Специфическая биотрансформация. Суксаметоний и прокаин гид-

ролизуются холинэстеразой плазмы крови. Поэтому на фоне прокаи-на действие суксаметония пролонгируется.

Пиридоксин (витамин В₆) - ко-фактор ДОФА-декарбоксилазы, поэтому пиридоксин стимулирует периферическую биотрансформацию леводопы и уменьшает ее проникновение в ЦНС.

Неспецифическая биотрансформация лекарственных веществ происходит под влиянием микросомальных ферментов печени. Известны индукторы синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал, фе-нитоин, гризеофульвин и др.) и ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин, хлорамфеникол, фуразолидон, ингибиторы МАО).

В связи с этим на фоне систематического применения фенобарбитала или гризеофульвина ослабляется действие глюкокортикоидов, контрацептивных средств для назначения внутрь. Фенитоин увеличивает возможность токсического действия парацетамола (ускоряется образование токсического метаболита парацетамола). Ингибиторы МАО пролонгируют действие барбитуратов.

4. Взаимодействие лекарственных веществ при почечной экскреции

Многие лекарственные вещества секретируются путем активного транспорта в проксимальных почечных канальцах. В этом случае активный транспорт веществ недостаточно специфичен и вещества могут конкурировать за связывание с транспортными системами. При этом одни вещества могут замедлять секрецию других веществ.

Так, хинидин задерживает секрецию дигоксина; это ведет к повышению уровня дигоксина в плазме крови. Кроме того, хинидин вытесняет дигоксин из связывания с белками плазмы крови. Поэтому при одновременном назначении хинидин повышает вероятность токсического действия дигоксина.

Гидрохлоротиазид нарушает реабсорбцию Na⁺ в почечных канальцах. Если больной принимает препараты лития на фоне действия гидрохлоротиазида, реабсорбция лития увеличивается. Так как терапевтическая широта препаратов лития небольшая, возможно проявление токсического действия лития (сердечные аритмии, тремор и др.)