Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Значительный прогресс в изучении патогенеза холестеринового холелитиаза произошел еще в конце 60х - начале 70х годов, когда на молекулярном уровне были расшифрованы детали строе­ния мицелл, в составе которых транспортируется в желчь нерастворимый в воде ХС, определены многообразные условия и фазовые переходы, при которых ХС может вы­падать в осадок.

В настоящее время большой интерес вызывают исследования, посвященные «желчной грязи», определяемой по результатам УЗИ в полости желчного пузыря в виде негомогенного содержимого, которое трактуется как "осадок" или "билиарный сладж". По мнению ряда авторов, он является начальной стадией ЖКБ. Это обосновывается характером биохимических изменений желчи, мало отличающихся от больных с холелитиазом, а также отрицательной динамикой билиарного сладжа у каждого второго больного, проявляющегося либо увеличением объема сладжа, либо формированием желчного камня. Однонаправленный характер изменений указывают на схожесть механизмов литогенеза [Х.Х. Мансуров, 1978-2005; В.И. Решетняк, 2003; А.а. Ильченко, 2001; 2004; Л.Б. Лазебник, 2004].

По мнению акад. Х.Х. Мансурова [1980-2006], патогенез холестеринового холелитиаза, в том числе билиарного сладжа, можно рассматривать в виде сложного многостадийного процесса, при котором в ре­зультате метаболических нарушений и развития физико-химических сдвигов в химизме желчи постепенно наступает "каменный период" заболевания и в желчном пузыре со­вершаются процессы инициации камнеобразования, а затем рост камня. Известно, что камнеобразованию в желчном пузыре предшествует целый ряд физических и хи­мических изменений желчи, способствующих нарушению ее коллоидности и процессу ядрообразования.

Несмотря на огромные достижения последних лет в изучении физико-химических свойств желчи в процессе холестеринового литогенеза, многие аспекты патогенеза билиарного сладжа остаются все еще до конца не выясненными. Прежде всего, необходимо уточнить со­отношение основных ингредиентов дестабилизированной желчи на различных стадиях заболевания, выяснить особенности сдвигов спектров желчных кислот, микроэлементов. Практически неизученными остаются характер нарушений липидных и липопротеидных сдвигов в сыворотке крови и желчи, значения перекисного окисления липидов в про­цессе формирования билиарного сладжа.

Особая роль в патогенезе заболевания принадлежит факторам акцепции и ингибиции ядрообразования, которые еще далеко не изучены, намечаются новые пути открытия интимных механизмов образования билиарного сладжа в желчном пузыре.

На наш взгляд механизм процесса формирования БС реализуется посредством сходных с холелитиазом патогенетических звеньев: образование везикул с избыточным содержанием ХС; относительный дефицит желчных кислот; ускоренная нуклеация перенасыщенной желчи из-за наличия пронуклеирующего фактора; не исключается возможность отсутствия фактора, ингибирующего нуклеацию; дефект в сократительной способности желчного пузыря, создающий благоприят­ные условия для избыточной задержки кристаллов ХС, микролитов и других частиц.

Перенасыщение желчи холестерином и образование везикул с его избыточным содержанием считается одним из ведущих звеньев в процессе литогенеза, особенно в случаях присоединения холестатического поражения печени. Без этого фактора нереально само образование билиарного сладжа и желчных камней.

Несмотря на то, что механизмы, участвующие в образовании желчи в печеночных канальцах полностью не расшифрованы, очевидно, что скорость секреции желчной кис­лоты является критическим фактором, определяющим интенсивность секреции других компонентов желчи, включая ХС, ФЛ и воду.

Дефицит желчных кислот многозначен и обусловливается целым рядом механизмов. Исследования, впервые проведенные в нашей стране под руководством акад. Х.Х. Мансурова [1978-1998] показали, что при ЖКБ наблюдается снижение количества всех желчных кислот, характерное для дестабилизации желчи. В то же время в общей сумме холатов имеет место увеличение доли ХК, ДХК и ДГХК. Оказалось, что если в начальной стадии литогенеза уровень ХДХК заметно снижен в желчи всех больных, то в конечной, хирургической стадии ЖКБ он может быть несколько выше, чем в желчи больных физико-химической стадией заболевания.

По составу желчных кислот желчь больных физико-химической стадией менее ста­бильна, и в ней уже присутствуют факторы, спо­собствующие процессу камнеобразования, а, следовательно, более литогенна, в сравнении с желчью больных хирурги­ческой стадией ЖКБ [O.R.P. Elferink et al., 2006].

Дефицит желчных кислот в желчи больных ЖКБ обуславливается снижением их синтеза в печеночной клетке, повышенной абсорбцией из желчи через стенку желчного пузыря в результате воспалительных процессов, либо при замедлении энтерогепатической циркуляции, вызванной редкими приемами пищи, или снижением сократительной способности желчного пузыря и толстой кишки.

Проблема холестазов, продолжает интересовать исследователей в силу своей значимости и, по-прежнему, занимает лидирующее положение в структуре патологии органов пищеварения [Х.Х. Мансуров, 1990; А.С. Логинов, 1991; С.Д. Подымова, 1998; В.Т. Ивашкин, 2002; N.A. van Ooteghem et al., 2002; М. Bertolotti et al., 2003; М. Trauner, J.L. Boyer,  2004; F. Bihl et al., 2006; M.E. Gershwin et al., 2006;].

Несмотря на имеющуюся обширную литературу по использованию УДХК в терапии различных вариантов холестазов, остаются до конца не расшифрованными вопросы лечения билиарного сладжа при гепатоцеллюлярных и дуктулярных холестазах, а также отличительные особенности терапии сладжа у больных без холестазов.

В этой связи целью настоящего исследования явилось изучение интимных механизмов ядрообразования в желчи и формирования так называемой «желчной грязи» (билиарного сладжа) с учетом изменения химических ингредиентов сыворотки крови, желчи и нарушения сократительной способности желчного пузыря на фоне воспалительно-дуструктивных изменений стенок желчного пузыря при гепатоцеллюлярных и дуктуллярных холестазах, а также выяснении способов адекватной коррегирующей терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить биохимические показатели сыворотки крови больных патологией билиарной системы в патогенезе формирования билиарного сладжа.

2. Выяснить особенности химизма желчи, ПОЛ, ЛП, ГАГ и спектра желчных кислот в процессе образования билиарного сладжа у больных ЖКБ.

3. Изучить клинико-биохимические критерии билиарного сладжа у больных хроническими диффузными поражениями печени с гепатоцеллюлярным холестазом.

4. Разработать способы медикаментозной коррекции билиарного сладжа у больных патологией желчного пузыря и хроническими диффузными поражениями печени с холестазом.

Научная новизна. На основе анализа клинических наблюдений и биохимических показателей впервые уточнены особенности клинико-биохимических критериев билиарного сладжа при гепатоцеллюлярных и дуктуллярных холестазах.

Изучены микроскопия и показатели химизма желчи «желчной грязи», включая уровни билирубина, холестерина, желчных кислот, фосфолипидов, белка и кальция, а также процесс ПОЛ и АПЗ, спектр липопротеидов, желчных кислот в сыворотке крови больных с БС и различными вариантами холестатического поражения печени. Проведена сопоставимость микроскопии желчи и метода УЗ исследования в диагностике БС.

Впервые изучен состав БС у больных первичным билиарным циррозом, первичным склерозирующим холангитом. Выяснена динамика показателей сыворотки крови и химизма желчи у больных гепатоцеллюлярным и дуктулярным холестазом на фоне терапии урсофальком в сочетании с хенофальком и мотилиумом. Показано, что динамика, характер и интенсивность изменений процессов ПОЛ и системы АПЗ зависят от тяжести внутрипеченочного холестаза и этиологии ХДПП. C позиций выявленных нарушений дополнена концепция патогенеза формирования билиарного сладжа.

Практическая значимость. Выявленные различия в патогенезе формирования БС у больных хроническими диффузными поражениями печени с различными вариантами гепатоцеллюлярного и дуктуллярного холестаза позволяют проводить дифференцированную терапию и планировать индивидуальные программы диспансерного наблюдения с целью профилактики повторного образования «желчной грязи». Полученные результаты позволяют уточнить и расширить клиническую оценку БС при гепатоцеллюлярном и дуктуллярном холестазе и во взаимосвязи с показателями процесса ПОЛ, системы АПЗ, спектра липопротеидов, желчных кислот. Использование изученных показателей позволит дифференцированно оценить тяжесть течения, лечения и прогноз повторного формирования БС. Рекомендованы информативные лабораторные тесты как объективные дополнительные критерии контроля эффективности проводимой терапии. На основании полученных результатов составлены методические рекомендации по диагностике и лечению БС. Материалы работы могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах внутренних болезней медицинских вузов Республики Таджикистан.

Основные положения, выдвигаемые к защите:

1. Является ли билиарный сладж ранней стадией или вариантом желчнокаменной болезни, формой желчных конкрементов?

2. БС имеет различный химический состав при ЖКБ и патологии печени, особенно осложненной холестазом. В тех случаях, когда присоединяются соли Ca++, БС оказывается тяжелее, и труднее поддается коррекции. Обратим ли процесс формирования сладжа?

3. Поддается ли БС химическому литолизу. Следует ли, помимо литолитических, добавлять другие препараты?

4. Верификация кристаллов холестерина и билирубината кальция в желчи высоко информативна, коррелирует с уровнем литогенного потенциала. Чем больше кристаллов, гуще билиарный сладж и выше литогенные свойства. Микроскопия желчи является чувствительным методом диагностики желчной грязи.

Апробация работы и ее научные публикации. Материалы диссертации доложены на заседаниях Юбилейной конференции, посвященной 75-летию акад. Х.Х.Мансурова «Достижения в диагностике и лечении болезней органов пищеварения» (Душанбе, 2000), 6-ой - 11-ой Российских Гастроэнтерологических Недель (Москва, 2000-2005); симпозиуме, посвященном 40-летию Института гастроэнтерологии АН Республики Таджикистан и 80-летию акад. Х.Х.Мансурова (2005). По материалам диссертации опубликовано 12 работ.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследований внедрены в клинике Института гастроэнтерологии АН РТ, городской клинической больнице № 5, ГМЦ, на кафедре терапии Таджикского Института Последипломной подготовки Медицинских кадров. Имеется 3 акта внедрения.

Структура и объем диссертации. Текст диссертации изложен на 140 странице машинописи и включает: введение, обзор литературы, материал и методы исследования, три главы результатов собственного исследования, обсуждение и выводы. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами, 10 рисунками, 2 схемами. Библиография содержит 200 источников, из них 134 иностранных автора.