25.1. Нестероидные противовоспалительные средства (нпвс)

Салицилаты Ацетилсалициловая кислота Метилсалицилат > Производные уксусной кислоты Индометацин

Диклофенак-натрий Производные пропионовой кислоты Ибупрофен Напроксен Оксикамы Пироксикам Мелоксикам Все перечисленные средства обладают в основном тремя свойствами: противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим. Механизм противовоспалительного действия этих веществ связан с угнетением циклооксигеназы (рис. 62). При этом нарушается образование провоспалительных простагландинов Е и I

Известны 2 изоформы циклооксигеназы (ЦОГ): ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является постоянной (базовой) циклооксигеназой; уровень ЦОГ-2 значительно повышается только при воспалении.

Анальгетический эффект НПВС также связан с нарушением образования простагландинов Е₂ и 1₂, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину. НПВС эффективны в основном при болях, связанных с воспалением (зубная боль, боль при артритах, миозитах, невралгиях), а также при головной боли, послеоперационных болях, болях при метастазах опухолей в костной ткани. При альгодисменорее НПВС уменьшают боль 1) за счет анальгетических свойств, 2) в связи с ослаблением сокращений миометрия (ослабление утеротонического действия простагланди-на F_2a).

Жаропонижающий эффект НПВС связан с уменьшением продукции простагландина Е₂ (при инфекциях интерлейкин-1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е₂, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе). Нормальную температуру НПВС не снижают и действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.

Салицилаты. Ацетилсалициловую кислоту (аспирин) применяют в качестве противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего средства. Препарат назначают при ревматоидном артрите, невралгиях, миалгиях, головной боли, для снижения высокой температуры при инфекционных заболеваниях.

В малых дозах ацетилсалициловая кислота препятствует агрегации тромбоцитов (с. 246). В качестве антиагреганта препарат назначают при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте.

Так как ацетилсалициловая кислота ингибирует циклооксигена-зу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоно-вой кислоты — образование лейкотриенов, которые, в частности, повышают тонус бронхов. Поэтому у больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота (аспирин) может провоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).

Метилсалицилат — жидкость с характерным запахом, которая при местном применении оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие. Входит в состав линиментов, применяемых для растираний при артритах, миозитах.

Производные уксусной кислоты. Индометацин (метиндол) - производное индолуксусной кислоты, высокоэффективное противовоспалительное средство, которое, однако, обладает значительной токсичностью (помимо влияния на желудочно-кишечный тракт и почки, может оказывать гепатотоксическое действие, вызывать лейкопению и другие нарушения системы крови). Поэтому в качестве противовоспалительного средства индометацин назначают внутрь только в тяжелых случаях, в частности, при остеоартрите, анкилозирую-щем спондилите, подагре. Наружно индометацин применяют в мазях и геле при миозитах, артритах, спондилите; в офтальмологии — в виде глазной суспензии.

Индометацин иногда применяют при незаращении боталлова протока (в связи с сосудорасширяющим действием простагландинов).

Диклофенак (вольтарен, ортофен) — производное фенилуксус-ной кислоты, эффективное противовоспалительное средство, несколько менее токсичное, чем индометацин. Применяется при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника (спондилиты), миозитах, невралгиях, приступах мигрени, альгодисменорее, подагре. Препарат назначают внутрь, ректально (в суппозиториях), а также вводят внутримышечно и внутривенно. При аллергических конъюнктивитах препарат применяют в виде глазных капель. При посттравматическом воспалении мышц, связок, суставов, при артритах, бурситах наружно применяют гель, содержащий диклофенак.

Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (бруфен, нуро-фен) — одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3—4 раза в день.

Фенопрофен, флурбипрофен сходны с ибупрофеном по свойствам и применению. Напроксен (напросин) назначают 2 раза в день. Ке-топрофен (кетонал) назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно капельно при воспалительных заболеваниях суставов, для уменьшения болей после операций и при костных метастазах опухолей.

Оксикамы. Пироксикам и мелоксикам (мовалис) — эффективные противовоспалительные средства длительного действия, назначаются 1 раз в день при ревматоидном артрите, спондилите, острых приступах подагры. Из других оксикамов применяют лорноксикам и теноксикам.

Побочные эффекты НПВС

Желудочно-кишечный тракт. В связи с угнетением продукции простагландинов Е₂ и 1₂, которые обладают гастропротекторными свойствами, все НПВС в разной степени нарушают целостность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Особенно выражено ульцерогенное действие при ингибировании ЦОГ-1. Индометацин и ацетилсалициловая кислота ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2, и оказывают выраженное ульцерогенное действие. Ибупрофен, который в равной степени ингибирует оба изоэнзима, в этом отношении менее опасен.

При применении НПВС возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка. Примерно у 10% больных, принимающих НПВС, обнаруживают повреждения эпителия желудка - эрозии, язвы (ульцерогенное действие). Особенность этих язв — их бессим-птомность; случайно обнаруживают при гастроскопии, рентгеноскопии.

Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усугубляются в связи с антиагрегантными свойствами НПВС; возможна перфорация желудка.

Для уменьшения ульцерогенного действия НПВС их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входят диклофенак и мизопростол — аналог простагландина Е,.

Существуют НПВС, которые угнетают преимущественно ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб. Ульцерогенное действие этих препаратов существенно меньше по сравнению с неизбирательными ингибиторами ЦОГ. Целекоксиб назначают 1—2 раза в день при ревматоидном артрите и остеоартрите. Рофекоксиб применяют 1 раз в день по тем же показаниям, а также при зубной боли, болях после операций, при альгодисменорее.

Почки. НПВС уменьшают сосудорасширяющее действие простагландинов Е₂ и 1₂ и поэтому ухудшают фильтрацию в почечных клубочках.

Бронхи. В связи с тем, что НПВС ингибируют циклооксигеназу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты (см. рис. 62;), увеличивается образование лейкотриенов С₄, D₄ и Е₄ , которые повышают тонус бронхов. У больных бронхиальной астмой НПВС могут провоцировать бронхоспазм. Для профилактики бронхоспазма рекомендуют назначать внутрь ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон или блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст (аколат), монтелукаст (зингуляр).

Миометрий. При действии НПВС уменьшается образование простагландинов Е₂ и F_2a, которые стимулируют сокращения миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому НПВС снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.

Сперматогенез. Простагландин F_2a стимулирует сперматогенез и повышает активность сперматозоидов. Нарушая образование простагландина F_2a, НПВС могут угнетать сперматогенез.

2. Препараты 5-аминосалициловой кислоты

Месалазин (салофальк) — 5-аминосалициловая кислота. Ингибирует циклооксигеназный и 5-липоксигеназный пути превращения арахидоновой кислоты и соответственно нарушает синтез простагландинов и лейкотриенов. Кроме того, при действии месалазина снижается продукция интерлейкина-1 и иммуноглобулинов, уменьшается образование свободных кислородных радикалов, снижается миграция ней-трофилов. В связи с этим месалазин обладает не только противовоспалительными, но и иммуносупрессорными свойствами.

Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите. Назначают в таблетках, которые высвобождают 5-аминосалицило-вую кислоту только в толстом кишечнике.

Сульфасалазин — комбинированный препарат 5-аминосалициловой кислоты и сульфапиридина. Расщепляется в толстом кишечнике под влиянием микрофлоры кишечника с высвобождением 5-аминосалициловой кислоты. Препарат применяют при неспецифическом язвенном колите, а также при ревматоидном артрите.