Биологические тесты для дифференциальной диагностики депрессивных состояний

Дифференциальная диагностика депрессивных состояний имеет большое практическое значение для выбора терапии: для успешного лечения эндогенной депрессии необходимы антидепрессанты или электросудорожная терапия (ЭСТ); невротическая депрессия хорошо купируется транквилизаторами, психотерапией, иногда стимуляторами; для некоторых астенодепрессивных состояний в рамках депрессии истощения P. Kielholz показаны также стимуляторы и ноотропные препараты; тревожно-депрессивный синдром, ведущим компонентом которого является тревога, требует терапии транквилизаторами, часто в больших дозах. Однако чисто психопатологические критерии оказались недостаточно эффективными для разграничения различных форм депрессии, и поэтому распространение получили применяемые для этой цели биологические тесты. Один из них: реакция выброса тиреотропного гормона в ответ на введение тиреотропин-рилизинг-фактора — до сих пор не нашел широкого применения в клинике, поскольку он достаточно сложен, а главное, его результаты оцениваются противоречиво: снижение выработки тиреотропина, возможно, связано не с собственно депрессией, как полагали вначале, а с тревогой [Galloway S. et al., 1984]. Наоборот, дексаметазоновый тест (ДМТ) успешно используется во многих странах для диагностики эндогенной депрессии и для оценки эффективности антидепрессивной терапии и стабильности достигнутой ремиссии. К настоящему времени ему посвящены многие тысячи публикаций.

Диазепамовый (седуксеновый) тест был предложен нами совместно с В. А. Точиловым [Точилов В. А., Широков В. Д., 1979; Нуллер Ю. Л., 1981] для разграничения эндогенной депрессии, протекающей с тревожно-депрессивным синдромом, и «эндогенной» тревоги, сочетающейся с депрессивным настроением. Тест основан на том, что психотропное действие бензодиазепиновых транквилизаторов исчерпывается противотревожным эффектом, и если какие-либо симптомы редуцируются после введения диазепама, то, следовательно, они обусловлены тревогой.

Попытки применить ДМТ у больных депрессией предпринимались еще в конце 60-х годов, однако тест, рассчитанный на более грубые нарушения регуляции секреции кортизола при болезни Иценко—Кушинга, оказался недостаточно чувствительным при эндогенной депрессии. Лишь после того, как В. Carroll и соавт. модифицировали тест, уменьшив нагрузку дексаметазоном и сведя ее к однократной дозе, удалось обнаружить, что у значительной части больных эндогенной депрессией после приема дексаметазона не происходит подавления секреции кортизола, т. е. они оказываются резистентными к его действию.

Методика ДМТ была стандартизована в основном в обобщающей работе В. Carroll (1982) и в настоящее время применяется в различных странах. По этой методике 1 мг дексаметазона дается больному в 11 ч вечера первого дня исследования. На следующий день между 15… 16 ч берется проба крови для определения концентрации кортизола (для этого применяется радиоиммунный метод или метод конкурентного связывания с белком; в более ранних работах определяли содержание главного метаболита кортизола в крови—11-ОКС — флуорометрическим методом). ДМТ считается нормальным, если концентрация кортизола ниже 50 мкг/л, а патологическим, если она выше этого порога.

Предложенная нами совместно с М. Н. Остроумовой модификация ДМТ отличается от вышеописанной [Нуллер Ю. Л., Остроумова М. Н., 1978]. Главное отличие заключается в том, что основным критерием теста является не содержание кортизола после введения дексаметазона, а процент подавления его секреции, для чего сопоставляются концентрации кортизола до и после приема дексаметазона. По этой методике в 9 ч утра натощак берется кровь из локтевой вены, в 23 ч больной принимает 0,5 мг дексаметазона. В 9 ч утра следующего дня (т. е. через 10 ч после приема дексаметазона) вновь берется кровь. В плазме крови определяется кортизол или 11-ОКС. ДМТ считается патологическим, если после дексаметазона уровень 11-ОКС (кортизола) снижается менее чем на 30 %. Показатели ДМТ от 30 % до 40 % расцениваются как сомнительные. Постдексаметазоновый уровень 11-ОКС может использоваться в качестве дополнительного критерия. Тест считается патологическим, если уровень 11-ОКС превосходит 100 мкг/л.

Обе методики имеют свои преимущества и недостатки. Преимуществом методики В. Carroll является то, что можно ограничиться лишь однократным взятием крови, а ее недостаток заключается в том, что показатели теста зависят также от метода определения кортизола. Используемая нами методика оценивает процент снижения содержания гормона путем сравнения двух проб, в которых 11-ОКС или кортизол определяются одним и тем же методом. Поэтому чувствительность метода не влияет на показатели подавления. Это особенно важно в условиях психиатрических больниц и медицинских учреждений, в которых не всегда имеется возможность для использования радиоиммунного метода определения кортизола. Кроме того, показатели радиоиммунного метода также не стабильны, а при их сопоставлении с данными метода конкурентного связывания с белком обнаруживаются расхождения до 25 % [Galloway S. et al., 1984].

Учет исходного уровня глюкокортикоидов особенно важен при оценке результатов теста у больных с тревожно-депрессивным синдромом, так как при интенсивной тревоге он может быть очень высоким (до 300 мкг/л). В подобном случае по методике В. Carroll показатель 60 мкг/л после дексаметазона будет считаться патологическим, а по предлагаемой нами оценке подавление составит 80 %, т. е. ДМТ будет считаться нормальным. Как показывают результаты терапии подобных больных, они хорошо реагируют на лечение противотревожными средствами (например, феназепамом) и плохо поддаются лечению антидепрессантами, что свидетельствует против наличия у них эндогенной депрессии.

Суммируя данные 10 работ (исследовано 573 больных эндогенной депрессией), В. Carroll (1982) показал, что патологический ДМТ был установлен у 45 % больных и у 4 % здоровых.

Диагностическая ценность методики определялась по двум показателям: чувствительности, т. е. проценту патологического теста среди больных эндогенной депрессией, и специфичности — проценту нормального теста среди здоровых людей. Повышение чувствительности, например за счет уменьшения дозы дексаметазона или увеличения интервала между его приемом и взятием крови, обычно приводит к увеличению количества не реагирующих на действие дексаметазона людей в контрольной группе, т. е. к уменьшению специфичности. В цитированной работе В. Carroll (1982) чувствительность ДМТ составляла 45 %, а специфичность— 96 %. 9 из 10 использованных им работ, включая работу самого автора, были выполнены по принятой за рубежом методике, а десятой была наша статья [Nuller Yu. L., Ostroumova M. N., 1980], в которой применялась описанная выше модификация ДМТ, причем чувствительность ДМТ составляла 69 %, специфичность — 91 %. Таким образом, результаты, полученные с использованием обеих модификаций ДМТ, были вполне сопоставимы. В другой методической работе [Shapiro M. et al., 1983] предиктивная ценность ДМТ определялась на основании обработки результатов 11 исследований. При значительном разбросе данных наши показатели, использованные в этой статье, существенно не отличались от средних: 72 % при среднем 67 %.

Анализ приведенных и ряда других работ показывает, что у 30… 60 % больных эндогенной депрессией ДМТ оказался нормальным, а у 10 % здоровых людей он был патологическим. Патологический тест у людей, не страдающих эндогенной депрессией, согласно обзору M. Shapiro и соавт. (1983), может быть обусловлен рядом причин: эндокринными нарушениями (прежде всего, болезнь Кушинга, а также некомпенсированный диабет); беременностью, ожирением, резким похуданием, тяжелыми соматическими заболеваниями, особенно инфекционными, заболеваниями печени, при которых нарушается метаболизм глюкокортикоидов, почечной недостаточностью, обезвоживанием и длительной тяжелой рвотой, приемом некоторых препаратов — кортикостероидов, барбитуратов, наркотиков. Данные об отрицательном влиянии резерпина на ДМТ не подтвердились в наших исследованиях, о чем будет сказано в дальнейшем. Кроме того, патологический ДМТ относительно часто встречается при некоторых формах рака [Остроумова М. Н., Симонов Н. Н., 1981] и при хроническом алкоголизме [Нуллер Ю. Л. и др., 1981; Бокий И. В. и др., 1984].

Значительный процент нормального ДМТ у больных с диагнозом эндогенной депрессии может быть обусловлен не только недостаточной чувствительностью теста, но и гетерогенностью исследованной группы больных, т. е. нечеткостью применяемых диагностических критериев. S. Galloway и соавт. (1984) сравнивали частоту патологического ДМТ в группах больных эндогенной депрессией, отобранных по разным диагностическим критериям, и обнаружили отчетливые различия между ними. В другой работе [Abau-Salech F. et al., 1983] больных депрессией разделили на 2 подгруппы: с высоким баллом по Ньюкастлской шкале эндогенности и с низким.

В первой подгруппе, состоящей из больных с несомненной и достаточно тяжелой эндогенной депрессией, патологический ДМТ был в 81 %, а во второй — только в 45 %.

Поскольку ДМТ начал применяться нами совместно с M. H. Остроумовой около 10 лет тому назад и у значительной части больных имеется достаточно длительный катамнез, мы получили возможность верифицировать диагностику на основании катамнестических данных и сопоставить данные ДМТ с окончательным диагнозом и с результатами последующей терапии. Кроме того, у части больных ДМТ сочетался с диазепамовым тестом, позволяющим достаточно надежно разграничивать эндогенную депрессию от состояний тревоги психотического уровня. ДМТ был проведен у 217 психически больных и 85 здоровых. У 160 больных была диагностирована эндогенная депрессия. Критериями для постановки диагноза являлись следующие признаки: 1. Аффективные нарушения в виде меланхолического, тревожно-депрессивного, депрессивно-деперсонализационного, депрессивно-энергического синдромов, тяжесть которых требовала госпитализации или интенсивной медикаментозной терапии. 2. Фазное или приступообразное течение заболевания с выходом в интермиссию. 3. Отсутствие гетерогенной для эндогенной депрессии симптоматики: систематизированного бреда преследования, истинных и псевдогаллюцинаций, симптомов психического автоматизма. Среди больных этой группы было 63 мужчины и 97 женщин в возрасте от 16 до 82 лет (средний возраст — 44 года). У 69 больных течение психоза было биполярным, у 91 — монополярным. 135 больных лечились в стационаре, 25 — амбулаторно. У большинства больных депрессия сочеталась с выраженной тревогой. У 81 больного этой группы одновременно с ДМТ был проведен и диазепамовый тест, а также прослежен катамнез.

У 24 больных шизофренией была выраженная галлюцинаторно-параноидная симптоматика, у 12 она сочеталась с тяжелой витальной депрессией с типичными суточными колебаниями настроения, а у 12 сходных по выраженности галлюцинаторно-параноидной симптоматики больных настроение оставалось ровным. У 17 больных на основании клинической картины и длительного последующего наблюдения была диагностирована реактивная депрессия. У 11 была маниакальная фаза МДП и у 5 — шизо-аффективный психоз с интенсивной тревогой сниженным настроением и онейроидными состояниями на высоте приступа.

ДМТ проводился на 2 или 3-й день после госпитализации, если больной получал медикаментозную терапию — на 5… 7-й день после ее отмены. Диазепамовый тест проводили на 2-й день обследования после взятия последней порции крови для ДМТ. Внутривенно вводили 30 мг диазепама. Если после введения диазепама исчезала вся психопатологическая симптоматика, причем иногда возникало повышенное настроение, напоминающее гипо-маниакальное, то диазепамовый тест рассматривался как «тревожный». В этих случаях сон, как правило, не наступал. Диазепамовый тест определялся как «депрессивный», если симптоматика оставалась неизмененной или смягчалась лишь частично, за счет уменьшения или исчезновения тревоги. Собственно депрессивное настроение в этих случаях выступало рельефнее. Практически у всех больных в момент введения препарата или вскоре после его окончания наступал кратковременный сон. 3-й, «промежуточный», вариант диазепамового теста характеризовался неполным, но значительным смягчением симптоматики и сонливостью в период инъекции. Результаты ДМТ представлены в табл. 3.

Как видно из данных табл. 3, у 64 % больных с диагнозом эндогенной депрессии ДМТ был патологическим, что несколько превышает средние показатели (45 %), приводимые В. Carroll (1982), и намного превышает данные, полученные у больных реактивной депрессией: частота патологического ДМТ у больных реактивной депрессией лишь ненамного превышала показатели здорового контроля. Однако вначале этот диагноз был поставлен 22 больным, причем резистентными к дексаметазону оказались 7 из них. Диагноз реактивной депрессии ставился лишь в тех случаях, когда депрессия возникала непосредственно после тяжелой психотравмы (смерть детей, распад семьи, ошибочно поставленный диагноз рака и т. п.), которая являлась основным содержанием переживаний больного. 5 из 7 больных с патологическим ДМТ

безуспешно лечились транквилизаторами, психотерапия оказалась неэффективной, депрессивное состояние затянулось на несколько месяцев и поддалось лишь антидепрессивной терапии. В дальнейшем в течение 2… 7 лет у этих больных спонтанно возникли депрессивные состояния с типичной для эндогенной депрессии симптоматикой, а у одного — также и маниакальная фаза. Таким образом, в этих случаях правильнее говорить о реактивно спровоцированной эндогенной депрессии. Следует отметить, что реактивный запуск 1-й депрессивной фазы встречается достаточно часто — по нашим данным, почти у /4 из 268 больных «типичным» МДП. Можно считать, что ДМТ достаточно надежно разграничивает эндогенную депрессию от реактивной, хотя, по данным И. П. Анохиной, в некоторых случаях затяжной реактивной депрессии с заторможенностью отмечается резистентность к дексаметазону.

У больных с выраженным депрессивным синдромом в рамках другого эндогенного психоза — шизофрении — ДМТ также был нарушенным: из 12 больных с галлюцинаторно-бредовой симптоматикой и тяжелой витальной депрессией подавление отсутствовало у 11, а у всех больных с тем же синдромом, но без выраженной депрессии ДМТ был нормальным. Таким образом, ДМТ позволяет дифференцировать не нозологические группы как таковые, а патогенетические механизмы, лежащие в основе психотической депрессии.

Для того чтобы установить, насколько однородной была группа больных, у которых была диагностирована по перечисленным выше критериям эндогенная депрессия, 81 пациенту, по преимуществу с тревожно-депрессивным синдромом, был одновременно проведен и диазепамовый тест, а результаты обоих тестов были сопоставлены с результатами последующей терапии и данными катамнеза (табл. 4).

Как видно из данных табл. 4, патологические данные ДМТ были у 64 % больных, входивших в эту группу, что точно совпадает с частотой нарушенного теста у 160 больных эндогенной депрессией (см. табл. 3).

В дальнейшем, когда 81 больной второй группы был разделен на 2 подгруппы с учетом показателей диазепамового теста и последующей терапии, оказалось, что среди больных с депрессивным и промежуточным типами диазепамового теста патологический ДМТ был обнаружен в 89 %, в то время как среди больных с «тревожным» типом диазепамового теста и положительной реакцией на терапию анксиолитиками больные, резистентные к дексаметазону, составляли только 28 % (р<0,001). Исходные уровни 11-ОКС в обеих группах отличались незначительно: (191± ±10) мкг/л у больных эндогенной депрессией и (216±0,93) мкг/л у больных с тревогой, однако снижение уровня 11-ОКС после приема дексаметазона в 1-й группе составляло (13±2,5) %, а во 2-й—(51±3,5) % (р<0,001). Больные 1-й группы успешно лечились ЭСТ или антидепрессантами или сочетанием антидепрессантов с анксиолитиками, а 2-й — чистыми противотревожными препаратами. Таким образом, на основании результатов ДМТ, диазепамового теста и патогенетической терапии мы условно разделили больных, отвечающих всем клиническим критериям эндогенной депрессии, на 2 подгруппы — собственно эндогенной депрессии и «эндогенной тревоги», хотя по психопатологической картине эти больные были практически неразличимы.

Более подробный анализ полученных результатов будет дан в последующих главах, но вне зависимости от их теоретической трактовки они подтверждают диагностическую ценность обеих методик. Следует подчеркнуть, что ДМТ оказался полезным не столько для выявления депрессии как таковой, сколько для дифференциальной диагностики депрессивных состояний: он позволяет достаточно надежно разграничивать депрессивные состояния психотического уровня от невротической депрессии. При этом нозологическая принадлежность депрессивного состояния, по-видимому, не влияет на показатели теста: он был патологическим у больных и МДП, и шизофренией, если депрессия была достаточно выраженной, а по структуре приближалась к эндогенной.

Это особенно проявлялось при проведении ДМТ у детей. Литературные данные по этому вопросу противоречивы. Е. Weller и соавт. (1984) обнаружили патологический ДМТ у 14 из 20 детей с диагнозом «большая депрессия», по данным R. Livingston и соавт. (1984), из 7 детей с патологическим ДМТ эндогенная депрессия была диагностирована у 6, в то время как из 8 больных с нормальным подавлением этот диагноз был поставлен только одному. С другой стороны, В. Geller и соавт. (1983), проведя ДМТ 14 больным эндогенной депрессией со средним возрастом 10 лет, получили нестабильные результаты и пришли к заключению, что ДМТ не может рассматриваться как надежный маркер депрессии.

Частота патологического ДМТ у детей с депрессией в еще большей степени, чем у взрослых, зависит от диагностических критериев. В работе A. Kazdin и соавт. (1983) детям со сниженным настроением ставился диагноз депрессии, если у них не обнаруживали грубой неврологической симптоматики, эпилепсии, нарушений сознания, острого психотического состояния. Разумеется, при столь нечетких критериях трудно ожидать, что отобранная таким образом группа больных окажется достаточно гомогенной.

Мы использовали более строгие диагностические критерии: диагноз депрессии ставился в тех случаях, где настроение было отчетливо снижено, контакты ограничены, больные отмечали безрадостность, высказывания были депрессивными, ДМТ был проведен 28 больным в возрасте от 13 до 15 лет (27 мальчикам и одной девочке). 15 из них поступили в больницу в связи с суицидными высказываниями или попытками.

ДМТ проводился вскоре после госпитализации, до начала терапии. Были исключены даже инъекции витаминов. Патологический ДМТ был у 16 из 28 больных. У 15 в дальнейшем был поставлен диагноз «шизофрения с депрессивным синдромом». Как указывалось ранее, клиническая картина у этих детей была в период обследования неотличима от депрессивной фазы МДП.

У 7 больных показатели ДМТ были сомнительными — 40… 49 % подавления. У 6 из них была диагностирована шизофрения, причем депрессия носила характер реакции на возникшую из-за болезни трудную ситуацию в школе и на госпитализацию. Лишь у одного больного был катамнестически подтвержденный МДП. Показатели ДМТ у него составляли 206 мкг/л, 116 мкг/л 11-ОКС и подавление 44 %. Постдексаметазоновый уровень был выше нормального. Нечеткий ДМТ, возможно, обусловлен тем, что мальчик попал в больницу в конце фазы. У 6 больных тест оставался нормальным. Все 6 страдали шизофренией с суицидными высказываниями, как потом выяснилось, защитного характера. Например, один мальчик был переведен из детского приемника, откуда его собирались отправить в школу для трудных детей. Узнав об этом, он проглотил 40 мелких металлических предметов.

ДМТ оказывался патологическим при выраженной депрессии у детей, больных эндогенным психозом. В тех случаях, когда сниженное настроение вызывалось психотравмирующей ситуацией, ДМТ был нормальным при том же нозологическом диагнозе. Результаты ДМТ во всех этих случаях достаточно надежно определяли наиболее эффективную терапию: антидепрессанты или нейролептики и транквилизаторы.

Можно сделать вывод, что и у взрослых, и у детей с депрессивной симптоматикой ДМТ является достаточно надежным методом дифференциальной диагностики. Особую практическую ценность представляет сочетанное применение дексаметазонового и диазепамового тестов: оно позволяет выделить среди сходных по клинической картине депрессивных состояний те, в основе которых лежат патогенетические механизмы депрессии, и тревожно-депрессивный синдром, при котором ведущим и определяющим компонентом является тревога. Выделенные таким образом аффективные нарушения требуют различной терапии, и, как свидетельствуют данные катамнеза, результаты тестов достаточно надежно обеспечивают выбор показанных для данного больного препаратов.