Гипотеза о механизмах патогенеза эндогенной депрессии

Как известно, регуляция функций организма и поддержание гомеостаза осуществляются по механизмам отрицательной обратной связи: чрезмерное усиление какой-либо функции вызывает процессы, приводящие к ее снижению. Примером этого является регуляция секреции кортизола: повышение содержания гормона тормозит выделение КРФ гипоталамусом, что приводит к понижению активности коры надпочечников. Однако длительное повышение секреции кортизола и сглаживание циркадного ритма в течение депрессивной фазы позволяют предположить, что свойственная здоровому организму регуляция по механизмам отрицательной обратной связи сменилась системой «порочного круга», т. е. положительной обратной связью, поддерживающей патологическое состояние.

Очевидно, образовавшийся «порочный круг» включает в себя больше звеньев, в частности взаимодействие и изменение чувствительности различных моноаминергических рецепторов, другие медиаторы и нейромодуляторы и т. д., однако даже в упрощенном виде выдвинутая гипотеза позволяет непротиворечиво объяснить ряд факторов.

Прежде всего из нее следует, что «запуск» депрессии может быть осуществлен различными способами, при достаточном по степени нарушении любого из включенных в систему звеньев. Таким пусковым механизмом могут быть различные процессы, приводящие к дефициту норадреналина и/или серотонина. Это происходит в результате достаточно длительного и интенсивного стресса [Бульон В. В., 1980], при хроническом введении резерпина, причем снижение содержания в мозге норадреналина и серотонина сопровождается повышением секреции глюкокортикоидов. Известно также, что резерпин у 3… 5 %, людей при продолжительном приеме может вызвать депрессию, а длительная и тяжелая стрессорная ситуация способствует возникновению депрессивной фазы (см. гл. 10).

В отношении» резерпина (а также метил-ДОФА и, возможно, пропранолола) можно утверждать, что их депрессогенное действие реализуется через вмешательство в моноаминергические процессы; действие психогенного стресса, очевидно, первично осуществляется через медиаторные системы, и при этом сразу же повышается секреция кортизола. У части больных, длительно получающих большие дозы глюкокортикоидов (преднизолон, дексаметазон, кортизол), нередко возникает депрессия. Она также часто наблюдается при болезни Иценко — Кушинга, т. е. при гиперкортицизме.

Таким образом, ряд факторов, уменьшающих содержание норадреналина и серотонина в мозге или вызывающих стойкое повышение уровня глюкокортикоидов (эндогенных или введенных извне), способны вызывать депрессию. Однако возникает вопрос: почему только у незначительной части людей, принимающих препараты раувольфии, возникает депрессия? То же относится к депрессогенному влиянию хронического стресса или терапии глюкокортикоидами. Известно, что стресс вначале резко усиливает оборот моноаминов в мозге. Если при этом замедлить синтез норадреналина введением а-метил-Р-тирозина, то дефицит норадреналина наступает в условиях стресса очень быстро (Korf J. et al., 1973). Очевидно, у тех людей, у которых перечисленные экзогенные воздействия способствуют возникновению депрессии, имеется генетически обусловленная неполноценность в системе метаболизма моноаминов, в результате чего их ускоренный оборот или истощение запасов резерпином не могут быть восполнены и дефицит норадреналина и серотонина делается настолько значительным, что вызывает включение описанного «порочного круга».

Для проверки этой возможности мы исследовали влияние резерпина на показатели ДМТ, отражающие состояние регуляции системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Резерпин в суточной дозе 1,5 мг давался 15 больным шизофренией или больным с пограничными состояниями и транзиторной артериальной гипертензией. Дексаметазоновый тест проводился до начала лечения резерпином и на 5—6-й день. Средние показатели 11-OKG для всей группы до резерпина составляли: до дексаметазона — 157 мкг/л, после— 102 мкг/л; подавление — 35 %; на фоне резерпина — соответственно 127 и 79 мкг/л, 38 %.

Следовательно, резерпин вызвал некоторое снижение уровня 11-ОКС, но не повлиял на степень подавления (низкий исходный уровень подавления для всей группы в среднем, очевидно, был обусловлен тем, что среди обследованных было много хронически больных, длительное время до этого получавших интенсивную терапию). У 5 больных с неглубокой эндогенной депрессией сходные показатели теста были 225 и 153 мкг/л, 28 %, а при приеме резерпина они составили 232 и 202 мкг/л, 12 %. Одновременно у этих больных ухудшалось и психическое состояние. Таким образом, у больных депрессией резерпин статистически достоверно (р<0,05) уменьшил степень подавления 11-ОКС дексаметазоном. Этот эффект в группе пациентов без депрессии не обнаруживался.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что у больных эндогенной депрессией действие резерпина, т. е. истощение запасов норадреналина и серотонина, быстро привело к патологическим изменениям данных дексаметазонового теста, указывающих на нарушение центральной регуляции секреции кортикостероидов и на углубление депрессии. У других испытуемых резерпин не вызвал патологических сдвигов. Таким образом, у больных МДП нагрузка резерпином проявила неполноценность каких-то звеньев метаболизма серотонина и/или норадреналина.

Этим слабым местом могут быть ферменты, лимитирующие синтез моноаминов, транспортные системы, чувствительность рецепторов, активность элиминирующих механизмов и т. д. Если учесть, что активность этих звеньев генетически детерминирована, становится понятной неоднородность наследственной отягощенности больных маниакально-депрессивным психозом (гл. 8). Очевидно, в тех случаях, где нарушение одного из звеньев, входящих в саморегулирующуюся систему обратной связи, достигает критического уровня, нарушается функция других звеньев и включается патологический механизм «порочного круга».

Давление на слабые звенья метаболизма моноаминов могут оказывать различные факторы. Как отмечалось, это могут быть хронический стресс, сезонные колебания ряда обменных и гормональных процессов и др. Было обнаружено, что у здоровых людей имеются отчетливые сезонные колебания поглощения серотонина тромбоцитами, активности дофамин-|3-гидроксилазы — фермента, лимитирующего скорость синтеза норадреналина, содержания мелатонина. Часть пиков и спадов приходится на весну, т. е. период, когда чаще всего возникают депрессивные фазы [Wirz-Justice A., Richter R., 1979].

Таким образом, согласно приведенным данным, важным патогенетическим механизмом эндогенной депрессии является образование системы положительной обратной связи между дефицитом норадреналина и серотонина в мозге и гиперкортицизмом. То, что эта патологическая система включает по меньшей мере три звена, обеспечивает ее устойчивость. Однако, вероятно, в патогенезе депрессии участвуют и другие механизмы.

Одним из них, по-видимому, является нарушение взаимоотношения между адренергическими процессами в центре и на периферии. Наличие симпатотонии при эндогенной депрессии хорошо известно по работам В. П. Осипова, В. П. Протопопова и др. В ряде исследований было обнаружено повышение экскреции катехоламинов. Эти данные подтверждаются и современными работами: было показано, что у больных депрессией меченый норад-реналин высвобождается в плазму и быстрее поглощается нервными клетками, т. е. при депрессии было обнаружено не только повышение норадреналина в крови, но и более интенсивное его использование в нервной ткани и, соответственно, повышенный симпатический тонус [Esler M. et al., 1982]. Авторы предполагают, что усиление адренергической активности на периферии отражает аналогичный процесс в мозге.

— Между тем в исследовании А. М. Бару (1970) было показано, что у больных депрессией отмечается так называемая гормонально-медиаторная диссоциация как — форма изменения симпатико-адреналовой активности. На основании опытов с применением резерпина, ингибиторов дофаминоксидазы и антидепрессантов А. М. Бару предположил, что активация периферических адренергических процессов связана с истощением норадреналина в центральных структурах.

Одновременно аналогичные выводы были сделаны нами на основании применения а-адреноблокаторов—пирроксана и фентоламина. Действие этих препаратов больше выражено на периферии, и нами было предположено, что, снижая адренергические процессы на периферии, они по механизмам обратной связи увеличивают активность центральных норадренергических процессов [Нуллер Ю. Л., 1970]. Действительно, антидепрессивный эффект этих препаратов оказался достаточно четко выраженным (см. гл. 2), что как будто бы подтверждает точку зрения, согласно которой симпатотония на периферии является одним из звеньев патологического процесса и в этом случае воздействие на нее должно оказать влияние на течение заболевания в целом.

Значение и «смысл» этого симптомокомплекса можно попытаться понять, исходя из представления об организме как о саморегулирующейся системе, имеющей целью поддержание гомеостаза. В тех случаях, когда депрессия начинается со снижения активности: анергии, вялости, двигательной и психической заторможенности, снижения интересов и т. д.— возникающая вторично активация периферических и центральных адренергических механизмов может быть понятна как неспецифическая реакция, направленная на восстановление нарушенного таким образом уровня жизнедеятельности организма.

Часто депрессия возникает после стрессорной реакции, вызванной острой или длительной психотравмирующей ситуацией, соматическими заболеваниями, тяжелыми родами и т. д. У многих больных наступающая без видимых внешних причин депрессивная фаза начинается с тревоги, бессонницы, гипертензии, ощущения недостатка воздуха, тянущих болей в затылке, неприятных ощущений в области сердца или солнечного сплетения и т. п., и лишь позже появляется снижение психомоторной активности, настроения и т. д. В этих случаях развивающаяся вторично «собственно депрессивная» симптоматика направлена против чрезмерного возбуждения стрессорных механизмов, грозящего нарушить гомеостаз.

Таким образом, «собственно депрессивная» и «активная» («стрессорная») симптоматика, включающая соматические симптомы депрессии, могла бы рассматриваться как проявления противоположно направленных процессов, имеющих целью взаимоограничение друг друга, т. е. образующих систему отрицательной обратной связи. Однако при эндогенной депрессии эти противоположно направленные процессы не купируют, не «гасят» друг друга, а длительно сосуществуют в едином комплексе. Это позволяет предположить, что в патогенезе эндогенной депрессии процессы активации и депривации вместо того, чтобы купировать, взаимно вызывают и поддерживают друг друга, т. е. образуют систему положительной обратной связи («порочный круг»).

Если это так, то роль периферической симпатотонии в патогенезе депрессии выглядела бы следующим образом: развившееся угнетение определенных структур центральной нервной системы вызывает снижение активности организма в целом, для восстановления нормального уровня жизнедеятельности происходит активация симпатико-адреналовых механизмов, их чрезмерное возбуждение вызывает рефлекторное снижение активности центральных структур, что, в свою очередь, влечет компенсаторное повышение периферического симпатотонуса и т. д., т. е. образуется «порочный круг».

Появившиеся за последние годы данные о роли пресинаптических α²-адренорецепторов могут поставить под сомнение сделанные выводы, поскольку фентоламин воздействует в равной мере и на пресинаптические, и постсинаптические адренорецепторы, а действие пирроксана в этом отношении не изучено, но близкий по строению адреноблокатор пипероксан в большей степени блокирует пресинаптические тормозные рецепторы. Однако примененный нами у 8 больных адренолитик изобарин (гуанетидин), истощающий содержание норадреналина в периферических нервных окончаниях, при разовой дозе 50 мг оказал частичное, но отчетливое антидепрессивное действие у 4 больных, сопровождавшееся нормализацией показателей дексаметазонового теста. Во всяком случае, система «порочного круга»: «симпатотония на периферии-— дефицит норадреналина в мозге», очевидно, является не главной в патогенезе депрессии, поскольку адренонегативные препараты в большей степени действуют в конце фазы, обрывая ее затянувшееся течение, когда интенсивность других патогенетических механизмов снизилась, тяжесть симптоматики уменьшилась.

Таким образом, по нашим представлениям, эндогенную депрессию можно отнести к «болезням регуляции», так как при ней нарушается функция регуляторных механизмов, действующих в норме по принципу отрицательной обратной связи. При депрессии она сменяется положительной обратной связью (системой «порочного круга»). Вероятно, одним из ведущих патогенетических механизмов является нарушение взаимоотношений между содержанием серотонина и норадреналина и секрецией кортизола.