Сенсибилизация, определение понятия, виды.

Под сенсибилизацией понимается процесс, который подобно иммунизации приводит к специфическому изменению реактивности организма и формированию гуморальных и клеточно-зависимых иммунных механизмов. Различают АКТИВНУЮ И ПАССИВНУЮ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ:

1. В случае введения здоровому животному аллергена (антигена) организм сам вырабатывает гуморальные антитела либо сенсибилизированные Т-лимфоциты. Это состояние называется АКТИВНОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ (аналогично активному иммунитету). В таком сенсибилизированном организме отсутствуют видимые патологические расстройства, вызванные введением антигена. Правда, в 10-60% случаев развивается сывороточная болезнь, но о ней позже.

2. Перенос уже готовых антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов от сенсибилизированного животного, другому, здоровому организму, создает пассивную сенсибилизацию (аналогично - пассивный иммунитет). Вот этот метод дает единственно правильный ответ при классификации аллергических реакций. Если пассивная сенсибилизация происходит путем передачи антител, тогда это - аллергическая реакция ГНТ. Если же пассивная сенсибилизация происходит с помощью передачи Т-лимфоцитов, то это иммунная реакция клеточного иммунитета, ГЗТ.

Механизмы активной сенсибилизации во многом схожи с механизмами формирования первичного гуморального и клеточного иммунного ответа.

Формирование первичного иммунного ответа и сенсибилизация целиком базируются на функционировании лимфоцитов. Различают три фазы иммунного ответа:

1. Фаза активации. 2. Фаза клональной пролиферации. 3. Заключительная фаза в которой значительная часть лимфоцитов превращается в эффекторные клетки, а оставшиеся - в клетки памяти, обеспечивающие вторичный иммунный ответ.

РЕГУЛЯЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА. Иммунные реакции принято подразделять на два типа: гуморальный и клеточный. Первый основан на наличии антител, второй - на действии активированных тимусзависимых лимфоцитов.

Формулой для РГТН может быть: АГ+АТ. Формулой для РГЗТ может быть: АГ+Т-эффектор. Аллергические реакции любого типа проходят в три фазы:

1- Распознавание антигена 2- Индукция иммунного ответа 3- Продуктивная фаза

1. ПРОЦЕСС РАСПОЗНАВАНИЯ АНТИГЕНА. При поступлении антигена в организм происходит его связывание на рецепторах макрофагов или Т-лимфоцитов, что служит необходимым, но, очевидно, не единственным сигналом, к дальнейшей пролиферации и дифференцировке. В зависимости от вида антигена происходят характерные изменения антигенных рецепторов: до этого они были распределены на поверхности клетки. Обычно при взаимодействии с антигеном рецепторы концентрируются на полюсе клетки, образуя так называемую "шапочку", этот процесс является энергозависимым.

Клетки, которые первыми взаимодействуют с антигеном, называются антигенпрезентирующими (АПК), или А-клетками. Роль А-клеток могут выполнять не только моноциты, макрофаги, но и дендроциты, интерстициальные клетки, клетки Лангерганса, эпидермиса, эндотелиальные и даже В-лимфоциты. Антиген поглощается и перерабатывается преимущественно клетками, способными к фагоцитозу и пиноцитозу. Это процессы важны для фазы распознавания антигена.

Таким образом, АПК (главным образом макрофаг) при контакте с антигеном до 80% его поглощает, около 19% презентирует (специфически подает продукты частичного расщепления антигена на своей мембране), 1% антигена остается на мембране рецепторов "памяти".

В случае бактериальных антигенов процесс частичного расщепления и экспрессии антигенных продуктов на мембране длится около 1 часа. За это время происходит "переработка" антигена ферментами. При последующей презентации антигена существенную роль играют Ia-антигены, представляющие антигены II класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Ia-белки определяются практически во всех клетках, причем их экспрессия может усиливаться под действием интерферона.

Презентация антигена А-клеткой приводит к межклеточной кооперации и формированию двойного сигнала. А-клетки несут антигены и белок класса II, тогда как Т-лимфоцит несет рецепторы для обеих структур. Взаимодействующие клетки связываются через эти два типа рецепторов.

2. ИНДУКЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА. Как и при других межклеточных взаимодействиях в кооперации А-клеток и Т-лимфоцитов участвует ряд медиаторов. Так, макрофаги вырабатывают интерлейкин-1 (IL-1), который выступает в роли дополнительного сигнала для клеток-индукторов и хелперов (рис.). С другой стороны, Т-лимфоциты вырабатывают интерферон, активирующий макрофаги. Таким образом, взаимосвязь между А-клетками и Т-лимфоцитами ни в коем случае нельзя рассматривать как "улицу с односторонним движением".

Иммунный ответ на Т-зависимые антигены начинается с активации определенной субпопуляции Т-клеток, получивших название "индукторы". Характерным признаком индукторных Т-лимфоцитов является выработка и секреция IL-2, который выступает в роли дополнительной сигнала для лимфоцитов, стимулированных антигеном. IL-2 является универсальным стимулом для активации эффекторных Т-лимфоцитов независимо от их типа. Действие IL-2 направлено в основном на клетки-предшественники соответствующих эффекторных лимфоцитов (предшественник цитотоксической клетки, предшественник Т-хелпера), вызывая дифференцировку и пролиферацию антигенстимулированного клона.

Считают, что хотя IL-2 не является Аг-специфическим сигналом, активация им лимфоцитов в основном антигенспецифична. Причина состоит в пространственном расположении участвующих в иммунном ответе клеток в периферических лимфоидных органах. АПК взаимодействуют с Т-индукторами и предшественниками цитотоксической Т-клетки и Т-хелпера через рецепторы, а также активирует их, продуцируя IL-1. Стимулированные Т-индукторы начинают продуцировать IL-2, активируя тем самым клетки, кооперирующие с ними через АПК. Покоящиеся, т.е. нестимулированные, Т-лимфоциты не несут рецептор для IL-2 и не могут быть им активированы.

3. ПРОДУКТИВНАЯ ФАЗА ИММУННОГО ОТВЕТА. Оптимальные иммунный ответ реализуется только при взаимодействии Т- и В-клеток. Этот факт был доказан на экспериментальных моделях. Если летально облученной мыши ввести клетки селезенки от интактного донора, то последующая иммунизация приводит к сильному иммунному ответу. Если донору ввести Т- и В-лимфоциты, то при последующей иммунизации наблюдается активное антителообразование. Так как антитела вырабатывают В-лимфоциты, то Т-клеткам отводится вспомогательная роль и их называют Т-хелперами.

Экспериментально было доказано, что В- и Т- клетки реагируют на разные детерминанты антигена. Как правило, В-лимфоциты распознают детерминанты гаптена, а Т-клетки - носителя. Вторичная реакция на гаптен возможна только в том случае, если после контакта с антигеном образуются клетки памяти, специфичные как к гаптену, так и к носителю. При этом оказалось, что к носителю специфичны Т-лимфоциты, т.е. Т-хелперные клетки.

Форма проявления влияния Т-хелперов на В-лимфоциты зависит, вероятно, от антигена. По аналогии с АПК В-клетки также могут осуществлять презентацию антигена в комплексе с белками класса II МНС. Таким образом, В-лимфоцит активируется путем рецепторного и медиаторного контакта с АПФ. Кроме того, на В-клетку действуют растворимые медиаторы Т-хелперов, называемые в данном случае хелперными факторами. Т-индуктор активирует В-клетку, выделяя IL-2. Таким образом, IL-1, IL-2, хелперный фактор способствуют превращению В-лимфоцита в плазматическую клетку.

Фаза индуктивного периода иначе называется фазой наведения информации на В-клетку и заканчивается антителообразованием.

В-лимфоциты реагируют по разному на три различных типа антигена:

1. Тимус-независимый антиген 1-го типа. Некоторые антигены, такие как бактериальные липополисахариды, при достаточно высокой концентрации способны к поликлональной активации значительной части популяции В-лимфоцитов, т.е. для такой активации антигенная специфичность поверхностных рецепторов клетки роли не играет. При низкой концентрации такого антигена не происходит активации В-лимфоцитов и антиген будет пассивно накапливаться на их мембранах.

2. Тимус-независимые антигены 2-го типа. Некоторые линейные антигены, медленно распадающиеся в организме и имеющие часто повторяющиеся, определенным образом организованные детерминанты, например, полисахарид пневмококка, полипептиды D-аминокислот, тоже способны непосредственно без участия Т-клеток стимулировать В-лимфоциты.

Тимус-независимые антигены обоих типов вызывают преимущественно синтез Ig M и индуцируемый ими иммунный ответ практически не сопровождается формированием клеток памяти.

3. Тимус-зависимые антигены. Многие антигены относятся к тимус-зависимым. Эти антигены в отсутствии Т-лимфоцитов лишены иммуногенности. Т-хелперы распознают одну из детерминант антигена (носителя) для того, чтобы помощь В-клеткам прореагировать на другую детерминанту (гаптен) того же антигена. Кроме того, Т-хелперы стимулируют В-клетки дополнительным гуморальным сигналом.

Синтез Ig M во время иммунного ответа быстро достигает пика и затем быстро снижается. Образование Ig G - более длительный процесс, и антитела данного изотипа образуются в больших количествах, особенно при вторичном иммунном ответе. Т-зависимые антигены, вовлекая в иммунную реакцию Т-хелперы и образуемые ими растворимые факторы, приводят к более эффективной продукции антител, чем Т-независимые, и, кроме того, вызывают переключение класса антител и образование клеток памяти.

В Т-клеточном иммунном ответе принимают участие 2 типа Т-эффекторов: Т-хелперы, продуцирующие разнообразные растворимые факторы (лимфокины), и цитотоксические Т-лимфоциты, которые сами по себе способны уничтожать другие клетки.