31) Антитела. Классы, структура и функции иммуноглобулинов.

Одной из филогенетически наиболее древних форм иммунной защиты является биосинтез антител - белков, специфически реагирующих с антигенами. Антитела относятся преимущественно к γ-глобулиновой фракции белков плазмы крови, на долю которых приходится 15-25% ее белкового содержания, что составляет примерно 10-20 г/л. Поэтому антитела получили название иммуноглобулинов, и их обозначают символом Ig. Следовательно антитела - это γ-глобулины плазмы крови, способные специфически связываться с антигеном и участвовать во многих иммунных реакциях.

Антитела синтезируются В-лимфоцитами и их потомками - плазматическими клетками и в циркулирующей форме, и в виде рецепторных молекул на иммунокомпетентных клетках. Циркулирующие антитела подразделяются на сывороточные и секреторные.

Иммуноглобулины - это белки сыворотки крови. Они секретируются плазматическими клетками в ответ на антиген. 

В зависимости от особенностей молекулярного строения тяжелой цепи, а следовательно, наличия изотипических, или групповых, антигенных детерминант различают 5 классов или изотипов Ig (рис. 11.2). Молекулы, содержащие тяжелую цепь α-типа, относят к изотипу, или классу A (сокращенно IgA), δ-типа - IgD, ε-типа - IgE, γ-типа - IgG и μ-типа - IgM. Различают также подклассы Ig.

Для каждого изотипа Ig характерны свои особенности. В частности, Ig D, E и G имеют мономерное строение, IgM практически всегда является пентамером, а молекула IgA может быть моно-, ди- и тримером. Наиболее характерные черты различных изотипов Ig приведены в табл. 11.1.

Иммуноглобулин класса G составляет основную массу Ig сыворотки крови, на его долю приходится 70-80% всех циркулирующих Ig, при этом 50% содержится в тканевой жидкости. Среднее содержание IgG в сыворотке крови здорового взрослого человека - 12 г/л, что достигается к 7-10-летнему возрасту. Период полураспада IgG 21 день.

IgG - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра, может связать 2 молекулы антигена подряд. Молекулярная масса около 160 кД, константа седиментации 7S. Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (Β_γ) и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе. Обладает высокойаффинностью.

Различают подтипы G1-G4. IgG1 и G3 связывают комплемент, причем G3 активнее. IgG4 подобно IgE обладает цитофильностью (тропностью, или сродством, к тучным клеткам и базофилам) и участвует в развитии аллергической реакции I типа.

Легко проходит через плацентарный барьер и обеспечивает гуморальный иммунитет новорожденного в первые 3-4 мес после рождения, в том числе обнаруживается в молоке. IgG обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплементопосредованного цитолиза и АЗКЦТ.

Иммуноглобулин класса M - наиболее крупная молекула из всех Ig. Это пентамер, который имеет 10 антигенсвязывающих центров. Его молекулярная масса около 900 кД, константа седи-

ментации 19S. Различают подтипы М1 и М2. Тяжелые цепи молекулы IgM, в отличие от других изотипов, построены из 5 доменов. Являясь полимерной молекулой, содержит J-цепь. Период полураспада 5 дней.

На его долю приходится 5-10% всех циркулирующих Ig. Среднее содержание IgM в сыворотке крови здорового взрослого человека около 1 г/л. Этого уровня человек достигает уже к 2-4-летнему возрасту. IgM филогенетически наиболее древний иммуноглобулин. Образуется в начале первичного иммунного ответа.

Обладает высокой авидностью, наиболее эффективный активатор комплемента по классическому пути. Большая часть нормальных антител и изоагглютининов относится к IgM. Не проходит через плаценту. Обнаружение высоких титров специфических антител изотипа M в сыворотке крови новорожденного указывает на бывшую внутриутробную инфекцию или дефект плаценты. IgM обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск комплементопосредованного цитолиза и АЗКЦТ. Является маркером острого инфекционного процесса.

Иммуноглобулин класса A существует в сывороточной и секреторной формах. Около 60% всех IgA содержится в секретах слизистых оболочек.

Сывороточный IgA. На его долю приходится около 10-15% всех циркулирующих Ig. В сыворотке крови здорового взрослого человека содержится около 2,5 г/л IgA, максимум достигается к 10- летнему возрасту. Период полураспада 6 дней.

IgA - мономер, имеет 2 антигенсвязывающих центра, молекулярную массу около 170 кД и константу седиментации 7S. Различают подтипы A1 и A2. Синтезируется зрелыми иммунными В-лимфоцитами (Β_α) и плазматическими клетками. Хорошо определяется в сыворотке крови на пике первичного и при вторичном иммунном ответе. Обладает высокой аффинностью. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. IgA обеспечивает нейтрализацию и маркирование антигена, осуществляет запуск АЗКЦТ.

Секреторный IgA (sIgA) существует в полимерной форме в виде диили тримера (4- или 6-валентный), несет 4 или 6 паратопов и содержит J- и S-пептиды. Молекулярная масса 350 кД и выше, константа седиментации 13S и выше.

Синтезируется В1-лимфоцитами, плазматическими клетками и, возможно, В1-лимфоцитами в пределах слизистых оболочек и вы-

деляется в их секреты. Объем продукции может достигать 5 г в сутки. Пул sIgA считается самым многочисленным в организме - его количество превышает суммарное содержание IgM и IgG. В сыворотке крови sIgA не обнаруживается.

Формирование четвертичной структуры молекулы sIgA происходит при ее транслокации через эпителиальную клетку. На базальной и латеральной поверхности эпителиальная клетка несет рецептор к J-цепи полимерной молекулы Ig (JR). Присоединяясь к рецептору, IgA эндоцитируется клеткой в виде везикулы и переносится к апикальной поверхности эпителиоцита, где JR подвергается ферментативному расщеплению. В результате IgA высвобождается в слизистый секрет просвета органа уже в секреторной форме, так как оставшийся прикрепленным к молекуле Ig фрагмент JR становится S-цепью.

Секреторная форма IgA - основной фактор специфического гуморального местного иммунитета слизистых оболочек желудочнокишечного и респираторного тракта, мочеполовой системы. Благодаря S-цепи он устойчив к действию протеаз. sIgA не активирует комплемент, но эффективно связывается с антигенами, нейтрализует их и препятствует адгезии микробов на эпителиальных клетках.

Иммуноглобулин класса E называют также реагином. Содержание в сыворотке крови крайне невысоко - примерно 0,00025 г/л. Молекулярная масса около 190 кД, константа седиментации примерно 8S, мономер. На его долю приходится около 0,002% всех циркулирующих Ig. Этот уровень достигается к 10-15 годам жизни.

Синтезируется зрелыми В-лимфоцитами (Β_ε) и плазматическими клетками преимущественно в лимфоидной ткани бронхолегочного дерева и желудочно-кишечного тракта. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. Обладает выраженной цитофильностью - тропностью к тучным клеткам и базофилам. Участвует в развитии гиперчувствительности немедленного типа - реакция I типа .

Иммуноглобулин класса D практически полностью содержится в сыворотке крови в концентрации около 0,03 г/л (около 0,2% общего количества циркулирующих Ig). IgD имеет молекулярную массу 160 кД и константу седиментации 7S, мономер. Не связывает комплемент. Не проходит через плацентарный барьер. Экспрессируется на предшественниках В-лимфоцитов.

Рецепторные иммуноглобулины, или мембранные, локализуются на цитоплазматической мембране В-лимфоцитов и выполняют

функции их антигенспецифических рецепторов. Имеют те же изотип и специфичность, что и синтезируемые в межклеточную среду антитела. Содержат особый дополнительный M-пептид, благодаря которому молекула рецепторного Ig фиксируется в цитоплазматической мембране иммунокомпетентной клетки.

Нормальные антитела, или естественные, - совокупность Ig сыворотки крови человека различной специфичности, формирующих их базальный уровень. К ним относят изогемагглютинины - антитела к эритроцитарным антигенам групп крови (например, система АВ0), антигенам бактерий кишечной группы, кокков и некоторых вирусов. Эти антитела постоянно образуются в организме без видимой антигенной стимуляции. Отражают готовность макроорганизма к иммунному реагированию, а также свидетельствуют об отдаленном контакте с антигеном.