Средства, используемые для лечения ишемических и реперфузионных повреждений органов

Гибель клеток, лишенных адекватного снабжения кислородом, обусловлена нехваткой энергии, потерей ионных трансмембранных градиентов, деполяризацией цитоплазматических мембран, повышением их ионной проводимости, вхождением из внеклеточного пространства большого количества ионов натрия (и набуханием клеток), кальция с активацией внутриклеточных ферментов (протеаз и фосфолипаз), разрушающих клеточные структуры.

Направления терапии, направленные на предотвращение гибели клеток (некроза) могут осуществляться на органно-клеточном и клеточно-субклеточном уровне:

Органно-клеточный уровень

Восстановление кровотока в очагах ишемии с помощью фибринолитиков и препятствование увеличению тромба с помощью антикоагулянтов.

Расширение сосудов, например, миотропными спазмолитиками, антагонистами кальция.

Уменьшение отека мозга с помощью средств дегидратации терапии - быстродействующих мощных петлевых салуретиков - фуросемид и осмотических диуретиков - маннит.

Клеточно-субклеточный уровень:

Оптимизация энергообразования веществами, увеличивающими образование АТФ не за счет окисления свободных жирных кислот, а в результате использования глюкозы как более продуктивного источника энергии. К ним относят триметазидин, ингибирующий бета-окисление жирных кислот, и милдронат, уменьшающий транспорт этих кислот в митохондрии в результате ингибиции фермента i-бутиробетаин-гидроксилазы. В эксперименте профилактическое длительное введение милдроната предупреждает вызываемое изадрином нарушение метаболизма миокарда и повреждение клеток сердца. Сходными свойствами в отношении мозга обладают ноотропы.

Уменьшение повышенной ионной проводимости цитоплазматических мембран достигается использованием блокаторов потенциалозависимых ионных каналов. Блокаторы потенциалозависимых Nа+-каналов и вещества, ускоряющие их инактивацию каналов, уменьшают перегрузку клеток Nа+, что способствует сохранению в клетках АТФ и препятствует реверсии работы Nа⁺/Са²⁺-обменника. Для этой цели могут быть использованы лидокаина гидрохлорид и мексилетин.

Блокаторы п/з Са²⁺-каналов уменьшают поступление Са²⁺ из внеклеточной жидкости в цитоплазму миокардиоцитов и нейронов и уменьшение высвобождения Са²⁺ из цистерн сарко- и эндоплазматического ретикулума. Уменьшение внутриклеточной концентрации Са²⁺ ослабляет Са²⁺-зависимые процессы повреждения клеток. Такими свойствами обладает верапамил, блокирующий в используемых дозах не только кальциевые, но и п/з Nа⁺-каналы. Верапамил плохо проникает через ГЭБ. Поэтому для лечения ишемического инсульта необходимы липофильные блокаторы п/з Са2+-каналов, способные проникать через ГЭБ и накапливаться в мозге. Такими свойствами обладает структурный аналог нифедипина нимодипин. Уменьшение поступления Са²⁺ в нейроны при лечении ишемического инсульта достигается с помощью конкурентных (селфотел) и неконкурентных (декстрометорфан) блокаторов ионотропных глутаматных рецепторов.

Предотвращение свободнорадикального повреждения клеточных мембран. Для уменьшения реперфузионных повреждений клеточных мембран, в основе которых лежат процессы перекисного окисления липидов, используют препараты антиоксидантов (токоферол, аскорбиновую кислоту, глутатион).