Ответ острой фазы

Ответ острой фазы (ООФ) или реакция острой фазы – это общие неспецифические реакции на повреждение, которые вовлекают в ответ важнейшие защитные и регуляторные системы организма и типовые изменения обмена веществ. 60 лет тому назад стало очевидным, что многие системные реакции, свойственные различным болезням, – лихорадка, нарушения аппетита, изменения белкового состава крови, не являются прямым результатом действия самого патогенного агента, а имеют реактивный характер и представляют собой ответ организма на повреждение. Далее было обнаружено, что возникающую при разных инфекциях лихорадку вызывают не сами патогенные микробы, а специфический фактор, синтезируемый активированными лейкоцитами. Он был назван лейкоцитарным пирогеном.

В дальнейшем было установлено, что лейкоциты и, прежде всего, моноциты и макрофаги вырабатывают помимо пирогенов многочисленные цитокины, которые и вызывают системные реакции, характеризующие ООФ. В последствии оказалось, что такие цитокины синтезируются не только лейкоцитами, но и другими клетками, отвечающими на повреждение, например, тучными клетками, эндотелиоцитами, фибробластами, клетками некоторых опухолей. Возникающий на повреждение ООФ способствует мобилизации всех защитных сил организма на ограничение действия флогогенного агента, восстановление нарушенного гомеостаза, нормализацию и сохранения здоровья. С другой стороны, стало ясно, что при таких заболеваниях, как инфекции, сепсис, тяжелые травмы, опухолевый рост, аутоиммунная патология лежащие в основе ООФ процессы могут вызвать тяжелые, порой угрожающие жизни расстройства функций различных органов и систем. Возникла необходимость поиска способов управления ООФ.

Клинические проявления ООФ определяются степенью вовлечения в реакции нервной, эндокринной, иммунной и кроветворной систем, а также функций печени. Наиболее значимыми среди них являются лихорадка, сонливость, анорексия, миалгия, артралгия, появление в крови «белков острой фазы», гипергаммаглобулинемия, гипоальбуминемия, увеличение СОЭ, активация систем комплемента, иммунитета и свертывания крови, нейтрофилия с ядерным сдвигом влево, повышенная продукция АКТГ и далее кортикостероидов, усиленная секреция инсулина и вазопрессина, отрицательный азотистый баланс, снижение содержания в сыворотке железа и цинка и увеличение меди.

Стимулы, ведущие к развитию ООФ. Ответ острой фазы развивается при самых разнообразных сдвигах гомеостаза, вызываемых острыми инфекциями, хроническими и острыми заболеваниями неинфекционной природы – ожогами, травмами, ишемическими повреждениями тканей, неопластическим ростом, расстройствами иммунной системы и другими.

Медиаторы ООФ. Сейчас установлено, что системные реакции, составляющие суть ООФ, обусловлены появлением в организме специфических веществ, получивших наименование медиаторов ООФ. Медиаторы ООФ вырабатываются клетками, участвующими в воспалительной реакции, развивающейся в месте первичного повреждения. Как указывалось, такими клетками являются моноциты, макрофаги, гранулоциты, лимфоциты, эндотелиоциты, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, глиальные клетки, нейроны и другие. Медиаторы ООФ попадают в кровоток и далее взаимодействуют с клетками-мишенями всех органов и тканей через многочисленные специфические рецепторы, локализованные на цитоплазматических мембранах. Медиаторов ООФ много, но к числу наиболее значимых следует отнести ИН-1, ИЛ-6, ФНО-.

Белки ООФ. ООФ характеризуется весьма существенным увеличением содержания в сыворотке крови ряда белков, которые и получили название белков острой фазы. У человека имеется около 30 таких белков, важнейшими из которых являются С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, фибриноген, гаптоглобин,₁-антитрипсин,₁-антихимотрипсин, церулоплазмин, С₃-компонент комплемента, инактиватор С₁-компонента комплемента, фибронектин, трансферрин, альбумин.

При остро развивающемся повреждении содержание в крови С-реактивного белка и сывороточного амилоида возрастает уже через 6-10 часов и может увеличиваться более чем в 1000 раз. Концентрация других белков ОФ, в частности фибриногена и антиферментов, растет медленнее, т.е. в течение 24-48 часов и может увеличиваться в 10 и более раз. Существуют белки, содержание которых в сыворотке во время ООФ снижается. Их стали называть “негативными белками острой фазы”. К ним, в частности, относятся альбумин и трансферрин.

Уровень белков ООФ в крови определяется, прежде всего, синтезом и секрецией их печенью. Важнейшим регулятором этих процессов являются ИЛ-6 и родственные ему цитокины, в меньшей степени – ИЛ-1, ФНО-, а также глюкокортикоиды.

Биологическая роль белков острой фазы. Белки острой фазы осуществляют различные функции, способствующие сохранению гомеостаза:

1. обеспечивают развитие воспаления;

2. стимулируют фагоцитоз чужеродных начал;

3. нейтрализуют свободные радикалы;

4. разрушают потенциально опасные для тканей белки и т.д.

Одним из первых идентифицированных белков острой фазы является С-реактивный белок. Он принадлежит к числу главных белков врожденной иммунной системы, способных распознавать чужеродные антигены. В свое время было обнаружено, что в присутствии ионов кальция этот белок специфически связывается с С-полисахаридом пневмококков, в связи с чем его назвали С-реактивным протеином. Позже оказалось, что он способен взаимодействовать с другими типами полисахаридов и липидными компонентами мембраны микробов. С-реактивный белок действует как опсонин, поскольку его связь с микроорганизмами облегчает их поглощение фагоцитами. Он активирует комплемент, способствуя лизису бактерий и развитию воспаления. Кроме того, он усиливает цитотоксическое действие макрофагов на клетки опухоли и стимулирует высвобождение ими цитокинов. Содержание С-реактивного белка в сыворотке крови быстро нарастает в самом начале инфекционных и неинфекционных болезней (с 1 мкг до 1 мг/мл) и быстро падает при выздоровлении.

Сывороточный амилоид А подобно С-реактивному белку является элементом врожденной иммунной системы. Он имеет сходную с С-реактивным белком структуру, взаимодействует с углеводами мембраны бактерий, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами. Сывороточный амилоид А стимулирует экспрессию молекул адгезии, облегчая прилипание и последующую миграцию фагоцитов и иммуноцитов в очаг повреждения. Он стабилизирует белки внеклеточного матрикса, замедляет рост опухоли, активирует тромбоциты. Как и С-реактивный белок, сывороточный амилоид А служит неспецифическим маркером болезней. Длительное увеличенное содержание сывороточного амилоида А в крови при хронических и неопластических процессах предрасполагает к амилоидозу.

Фибриноген – белок свертывающей системы крови. Он создает матрикс для заживления ран, обладает противовоспалительной активностью, препятствует развитию отека.

Церулоплазмин – протектор клеточных мембран, нейтрализующих активность супероксидного и других радикалов, образующихся при воспалении.

Гаптоглобин связывает гемоглобин, а образующийся при этом комплекс действует как пероксидаза – фермент, способствующий окислению различных органических веществ перекисями. Гаптоглобин ограничивает утилизацию кислорода патогенными бактериями.

Антиферменты – сывороточные белки, которые ингибируют протеолитические ферменты, попадающие в кровь из мест воспаления, где они появляются в результате дегрануляции лейкоцитов и гибели клеток поврежденных тканей. К ним принадлежит -антитрипсин, который подавляет действие трипсина, коллагеназы, эластазы, урокиназы, химотрипсина, плазмина, тромбина, ренина, лейкоцитарных протеаз. Недостаточность₁-антитирпсина приводит к разрушению тканей ферментами лейкоцитов в очаге воспаления. Другой известный антифермент₁-антихимотрипсин обладает сходным действием.

Трансферрин – белок, обеспечивающий транспорт железа по крови. При ООФ его содержание в плазме снижается, что приводит к гипосидеремии. Другой причиной гипосидеремии при тяжелых воспалительных процессах может быть усиленное поглощение железа макрофагами и повышенное связывание железа лактоферрином. Одновременно со снижением синтеза трансферрина усиливается синтез ферритина, что способствует переходу лабильного железа в ферритиновые запасы и затрудняет его использование. Снижение сывороточного железа препятствует размножению бактерий, но в то же время может способствовать развитию железодефицитной анемии.