Нарушения функционирования пострецепторных посредниковых механизмов

Даже при адекватной сигнализация и правильном распознавании сигналов цитоплазматическими рецепторами клетка не в состоянии подключить надлежащие адаптационные программы, если отсутствует передача информации от поверхностной мембраны, где располагается большинство этих рецепторов, которые представляют своего рода «клавиатуру» клеточной ЭВМ, или панель управления.

Генетические программы, определяющие диапазон и характер реагирования, находятся в ядре (геноме) и цитоплазме (плазмоме). Управляющие сигналы, например, гормоны и антитела, способны проникать внутрь клеток, но и в их ядра, используя механизмы рецепторного эндоцитоза и открывая дискриминаторы ядерных пор с помощью особых сигнальных последовательностей, присутствующих в их молекулах. Однако внутриклеточное проникновение биорегуляторов требует некоторого времени. Поэтому их прямые внутриядерные и внутриклеточные эффекты носят отсроченный характер. Например, морфогенетическое действиеинсулина, опосредованное поступившим внутрь клетки или ядра гормоном, требует нескольких часов.

Быстрый непосредственный ответ клеток на химические сигналы, который часто играет решающую роль в адаптации, для биорегуляторов с любой химической структурой опосредован поверхностными рецепторами и пострецепторными передаточными механизмами.

Гормон не просто сигнал, а кодовый символ, открывающий в клетке некий «домен» процессии, причем отдельные процессы могут входить в разные домены. Так, АКТГ, действуя в адренокортикоцитах на свой рецептор, вызывает усиление в них стероидогенеза, но в -клетках островков Лангерганса то же самое молекулярное взаимодействие интерпретируется как сигнал к активации синтеза инсулина. Различными клетками сигнал расшифровывается по-разному из-за различий в пострецепторных механизмах его обработки, что в классической эндокринологии уже давно подразумевалось в виде концепции пермиссивного действия гормонов. Сложность и проработанность ответа клетки на символ не задана в простой химической структуре гормона, а определяется информационными ресурсами генома.

По современным представлениям, механизмы, опосредующие внутриклеточную передачу сигнала, разнообразны и представляют собой не альтернативные пути с противоположными эффектами, как считали ранее, а, скорее, единую сложную сеть с несколькими практически всегда взаимодействующими звеньями.

Большинство химических сигналов в клетке опосредуется с участием особых гетеротримерных молекул, так называемых гуанозинтрифосфат-связывающих белков (или G-белков). Эти передатчики занимают поистине ключевое положение в обмене информацией между поверхностным рецепторами и регуляторным аппаратом клеток, потому что они способны интегрировать сигналы, воспринимаемые несколькими различными рецепторами, и в ответ на определенный рецепторно-опосредованный сигнал могут включать множество разных эффекторных программ, вводя в действие сеть различных внутриклеточных модуляторов. Среди этих взаимодействующих эффекторных сигналов главные роли играют аденилат- и гуанилатциклазы, система кальций-кальмодулин, ионные каналы и фосфолипазы.

Так, при псевдогипопаратирозе из-за наследственной мутации гена одного из G-белков (Gs) имеется нарушение в работе этого пострецепторного сопрягающего механизма, и в результате клетки становятся резистентны к различным сигналам-стимуляторам аденилатциклаз, особенно, к паратгормону. Механизм может заключаться у разных пациентов в дефиците Gsили в неспособности его субъединиц диссоциировать с гуанозиндифосфатом.

Передавая рецепторный сигнал внутрь клетки, G-белки усиливают активность аденилатциклаз, и образующаяся цикло-АМФ может напрямую открывать ионные натриевые каналы, а также запускать путем диссоциации каталитическую субъединицу протеинкиназ А. Протеинкиназы А расщепляют АТФ и фосфорилируют по остаткам серина или треонина различные каталитические и распознающие белки клетки. Этот процесс для одних белков приводит к активации, для других – к ингибированию. Терминация передачи аденилатциклазного сигнала осуществляется на нескольких уровнях благодаря действию фосфопротеинфосфатаз (нейтрализующих эффекты протеинкиназ) и циклонуклеотидфосфодиэстераз (разрушающих ц-АМФ). Эти ингибирующие сигналы запускаются, частично, самой ц-АМФ, но, в особенности, включаются при посредстве кальция и внутриклеточного кальций-связывающего белка кальмодулина. Кальций-кальмодулиновый комплекс, таким образом, часто выступает в сети пострецепторных взаимодействий как антагонист аденилатциклаз, но описаны и их синергические эффекты. Различные пути, контролирующие вход кальция в цитоплазму, зависят от системы G-белков.

Ряд G-белков способны активировать семейство ферментов-инозитолфосфатаз, известное под условным названием «фосфолипаза С». Этот эффект приводит к расщеплению фосфатидилинозитол-4,5-дифосфата на инозитолтрифосфат (ИТФ) и диацилглицерин (ДАГ).

ИТФ вызывает освобождение кальция из внутриклеточных резервуаров в цитоплазму. Кальций влияет на активность различных клеточных белков через кальмодулин и тропонин С, а также непосредственно. Кальциевый насос, представленный АТФ-азой, удаляющей ион из цитоплазмы, и инозитолтрифосфатаза понижают активность этого пути передачи сигналов в клетке.

ДАГ действует как вторичный посредник активации протеинкиназ С, повышая их чувствительность к кальциевой стимуляции. Протеиназы класса С фосфорилируют ряд белков, влияя на их активность. Эта сеть имеет общие субстраты фосфорилирования с протеинкиназами А. ДАГ-липаза расщепляет данный посредник и терминирует передачу сигнала, но при этом образуется арахидоновая кислота.

Кроме фосфолипазы С и ДАГ-липазы, продукция арахидоната из материала плазматической мембраны осуществляется практически всеми ядерными клетками организма и рядом безъядерных постклеточных структур (кроме эритроцитов), с помощью мощного семейства кальций зависимых изоферментов, традиционно обозначаемых как фосфолипаза А₂.

Образуемые из арахидоната эйкозаноиды являются и внутриклеточными посредниками сигналов (например, влияя на проницаемость ионных каналов клеток), и координаторами совместного ответа соседних клеток на повреждение.

Пострецепторные поломы оказались повинны в тех патологических симптомах, которые издавна известны врачам и составляют основу клинической картины опасных инфекционных заболеваний.

Так, понос и водно-электролитные нарушения при холере вызваны действием холерного токсина, выделяемого вибрионом Мечникова. Данный экзотоксин вызывает АДФ-рибозилирование -субъединиц Gs-белка в клетках кишечного эпителия, что ведет к «зависанию» этого передатчика сигнала в активном состоянии. В результате избыточной продукции клеткой цАМФ начинается экскреция воды и электролитов в просвет кишечника.

При коклюше, экзотоксины бордетеллы стойко связывают -субъединицы Gi/Go белков в бронхах, а также действуют сами в качестве кальмодулинзависимой аденилатциклазы. Вследствие этого, содержание цАМФ в клетках растет, что обусловливает ряд симптомов, включая снижение бактерицидной активности лейкоцитов и кашель.

При сибирской язве токсин B. anthracis тоже действует как кальмодулинзависимая аденилатциклаза, вызывая отек в кожных очагах поражения и понос при кишечном пути заражения. Персистирующая активация G-белков, особенно, в эндокриноцитах, для которых цАМФ может быть митогенным стимулом, повышает риск опухолевого роста.

Известен коканцерогенный эффект кротонового масла, содержащего активаторы протеинкиназы С – форболовые эфиры. Некоторые из G-белков относят к продуктам онкогенов. Отмечены мутации генов G-белков при многих неопластических заболеваниях эндокринной системы.

Итак, неадекватное использование клеткой своих адаптационных возможностей при ряде наследственных и приобретенных болезней может быть результатом сбоев в работе пострецепторных информационных механизмов.