Главные медиаторы ответа острой фазы

Интерлейкин-1. ИЛ-1 представляет собой многофункциональный цитокин, впервые обнаруженный как продукт лейкоцитов, вызывающий лихорадку при введении животным. ИЛ-1 относится к семейству, состоящему из трех структурно родственных пептидов: интерлейкина-1(ИЛ-1), интерлейкина-1(ИЛ-1) и антагониста рецептора для ИЛ-1.

Две известные формы ИЛ-1 (и) – продукты раздельных генов. Они отличаются аминокислотной последовательностью, но имеют трехмерную структуру. Они взаимодействуют с одним и тем же рецептором, обнаруживая сходную биологическую активность. Главная секреторная форма ИЛ-1 – ИЛ-1возникает после расщепления соответствующего предшественника с помощью специфической внутриклеточной протеазы, названной ИЛ-1-конвертирующим ферментом. ИЛ-1 продуцируют многие клетки: моноциты, макрофаги, эндотелиоциты, нейтрофилы, В-лимфоциты, натуральные киллеры, фибробласты, дендритные клетки кожи, мезангиальные клетки почек, клетки глии, нейроны. Способностью секретировать ИЛ-1 обладают некоторые опухолевые клетки.

Синтез ИЛ-1 может быть вызван разными факторами: микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности, антигенами немикробного происхождения, органическими и неорганическими соединениями неантигенной природы таким, как соли кремния, желчных кислот, мочевой кислоты, цитокинами (ФНО, ИЛ-6), активными компонентами комплемента (С_5а), нейрогормонами (вещество Р), гликопротеинами табака, ионизирующим излучением, гипоксией, гипероксией, перегреванием и другими.

Биологические эффекты ИЛ-1. ИЛ-1 опосредует различные защитные процессы в организме, активируемые при его повреждении. Прежде всего, ИЛ-1 является медиатором воспаления, развивающегося на месте повреждения. Когда связанная с повреждением продукция ИЛ-1 возрастает, он вызывает многие системные реакции, что делает его важнейшим медиатором ООФ.

ИЛ-1 стимулирует иммунную систему. Он активирует Т-клетки, усиливает продукцию ими ИЛ-2, индуцирует экспрессию рецепторов для ИЛ-2 на активированных антигеном Т-клетках. Это приводит к быстрому разрастанию соответствующего клона Т-клеток. Совместно с другими цитокинами он активирует и В-клетки, способствуя их пролиферации и дифференцировке в продуцирующие антитела плазматические клетки.

ИЛ-1 обладает выраженным действием на ЦНС. Образуясь на периферии, ИЛ-1 проникает в ткань мозга в крайне малых дозах только через сосудистую зону области третьего желудочка, где нет гематоэнцефалического барьера. Некоторая часть ИЛ-1 синтезируется нервными элементами ЦНС и эндотелиоцитами сосудов мозга. Источниками ИЛ-1 (почти исключительно ИЛ-1) являются структуры гипоталамуса и гиппокампа, которые участвуют в формировании реакции стресса и координации функции нервной и эндокринной систем.

Синтез ИЛ-1в мозге увеличивается через несколько часов после парентерального введения эндотоксина. Усиление продукции ИЛ-1 также происходит после приступа судорог или локального повреждения мозга (в последнем случае источником образования ИЛ-1 помимо нейроглии и нейронов могут быть макрофаги, проникшие сюда из кровеносного русла). При воспалительных процессах мозга (менингиты, энцефалиты) значительные количества ИЛ-1 обнаруживаются в спинномозговой жидкости. Наличие в мозге ИЛ-1 вызывает лихорадку, сонливость, анорексию, адинамию, депрессию, изменение функции эндокринной системы.

ИЛ-1 активирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, в первую очередь, через стимуляцию секреции кортикотропинрилизинг-фактора гипоталамусом, который повышает синтез и выброс гипофизом АКТГ, в результате чего в крови растет содержание кортизола. Аналогично усиливается выброс рилизинг-фактора для тиреотропного гормона, который стимулирует синтез тиреотропного гормона и тироксина. Увеличивается выброс вазопрессина. Одним из важных последствий изменения функций эндокринной системы под влиянием ИЛ-1 является предупреждение избыточной активации иммунной системы.

На стволовые полипотентные клетки костного мозга ИЛ-1 в присутствии ИЛ-3 и других факторов гемопоэза действует как гемопоэтин, что ведет к тромбоцитозу и нейтрофильному лейкоцитозу со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. ИЛ-1 стимулирует секрецию других цитокинов, участвующих в ООФ, прежде всего, ИЛ-6 и ФНО.

Свое биологическое действие на клетку-мишень ИЛ-1 реализует через рецепторы на цитоплазматической мембране. Имеется две разновидности интерлейкиновых рецепторов. Активация одно из них обеспечивает передачу сигнала внутрь клетки. Уже спустя 10-15 мин после взаимодействия с рецептором в клетке активируются многие протеинкиназы, переносятся в ядро транскрипционные факторы, что позволяет клетке начать транскрипцию генов, индуцируемых ИЛ-1.

Значительная часть эффектов ИЛ-1 реализуется с участие циклооксигеназы, которая катализирует метаболизм арахидоновой кислоты, ведущей к образованию простагландинов. Применение блокаторов циклооксигеназы (например, аспирина, индометацина) подавляет вызванную ИЛ-1 лихорадку, анорексию и другие эффекты.

В организме существует сложная система регуляции потенциально повреждающего действия ИЛ-1. В крови здорового человека и больных людей циркулируют растворимые рецепторы ИЛ-1, которые представляют собой фрагменты цитоплазматических рецепторов ИЛ-1 первого и второго типов. Оба растворимых рецептора связывают избыток свободного ИЛ-1, предупреждая тем самым его взаимодействие с мембранными рецепторами.

Другим важным элементом системы регуляции действия ИЛ-1 является естественный антагонист рецептора ИЛ-1 – третий член семейства ИЛ-1. Он синтезируется многими клетками, в том числе и теми клетками, которые продуцируют ИЛ-1, хотя главными источниками синтеза антагониста рецептора для ИЛ-1 являются, скорее всего, гепатоциты. Он специфически связывается с цитоплазматическими рецепторами для ИЛ-1, блокируя тем самым действие самого ИЛ-1 на его клетки мишени. Взаимодействие самого ИЛ-1 с антагонистом рецептора не является сигналом для каких либо внутриклеточных процессов, а его введение в кровь здоровым людям не оказывает заметного влияния на их организм: ни количество лейкоцитов, ни биохимические показатели не изменяются, не реагируют на него и железы внутренней секреции. Вместе с тем, этот антагонист интерлейкинового рецептора эффективно подавляет многие вызываемые ИЛ-1 патологические процессы – лихорадку, гипотензию, синтез белков острой фазы печенью, симптомы септического шока.

Должное соотношение между продукцией ИЛ-1 и антагониста его рецептора во время болезни регулируется определенными цитокинами. Так, ИЛ-6 и ФНОстимулируют продукцию ИЛ-1, а ИЛ-4, ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста-усиливают секрецию антагонистов ИЛ-1 и одновременно снижают секрецию ИЛ-1.

Хотя в организме существуют механизмы «сдерживания» провоспалительной активности ИЛ-1, при некоторых условиях он синтезируется в чрезмерных количествах, что вызывает разрушение тканей, степень которого может превысить первоначальное повреждение. В таких случаях продукция ИЛ-1 становится фактором, определяющим все дальнейшее течение болезни.

Значительное увеличение сывороточного ИЛ-1обнаруживается при септическом шоке – клиническом синдроме, возникающем при тяжелых бактериальных инфекциях. Синдром характеризуется выраженной гипотензией, лихорадкой, лейкоцитозом. Многие проявления септического шока можно воспроизвести у животных инъекцией ИЛ-1. Введение блокаторов действия ИЛ-1 оказывает положительный эффект при экспериментальном септическом шоке у животных и больных септическим шоком людей.

При ревматоидном артрите синовиальная оболочка инфильтрирована макрофагами, лимфоцитами и другими клетками хронического воспаления. В синовиальной жидкости суставов обнаруживается ИЛ-1, и многие симптомы ревматоидного артрита – лейкоцитарная инфильтрация синовиальной оболочки, распад хряща и ремоделирование костей вокруг сустава могут быть воспроизведены в эксперименте на животных введением им в сустав ИЛ-1.

Имеются веские доказательства участия ИЛ-1 в повреждении тканей при воспалительных болезнях кишечника, почек, гибели В-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы при инсулинзависимом сахарном диабете, в развитии атеросклероза и в патогенезе многих других болезней. Есть данные, свидетельствующие о прогрессировании под влиянием ИЛ-1 миелолейкоза.

ИЛ-1 – один из главных медиаторов острого повреждения легких, возникающего при остром респираторном дистресс-синдроме взрослых, который проявляется резким отеком легких и массированной инфильтрацией легочной ткани нейтрофилами. В бронхиальном лаваже обнаруживают высокое содержание ИЛ-1.

Интерлейкин-6. Многофункциональный цитокин ИН-6 впервые идентифицирован как секретируемый Т-клетками фактор, вызывающий конечную дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, продуцирующие антитела. ИЛ-6 синтезируется макрофагами, фибробластами, эндотелиоцитами, эпителиальными клетками, моноцитами, Т-клетками, кератоцитами кожи, клетками эндокринных желез, глиальными элементами и нейронами отдельных областей мозга.

Главным стимулятором синтеза ИЛ-6 являются вирусы, бактерии, эндотоксины, липополисахариды, грибы, провоспалительные цитокины ИЛ-1 и ФНО. ИЛ-1 секретируют также многие линии опухолевых клеток (остеосаркомы, карциномы мочевого пузыря, шейки матки, миксомы, глиобластомы). В отличие от нормальных клеток, опухолевые ткани продуцируют ИЛ-6 постоянно и в отсутствии всякой внешней стимуляции.

Реализация действия ИЛ-6 осуществляется через специфические рецепторы для ИЛ-6, наибольшее количество которых обнаруживается на гепатоцитах, почему до 80% всего вводимого меченого ИЛ-6 фиксируется клетками печени. Синтез рецепторов для ИЛ-6 осуществляется под влиянием самих молекул ИЛ-6. Рецепторы для ИЛ-6 имеются также на Т-лимфоцитах, В-лимфоцитах, активированных митогеном, фибробластах, моноцитах и др. Их находят также на мембранах клеток некоторых опухолей (гистиоцитомы, миеломы, астроцитомы и т.п.). Помимо фиксированных рецепторов имеется и растворимая форма интерлейкинового рецептора. Содержание растворимого рецептора для ИЛ-6 в крови значительно возрастает при аутоиммунных болезнях и плазмоцитомах, что может вызвать нежелательные последствия.

Биологическая роль ИЛ-6. ИЛ-6 – главный стимулятор синтеза и секреции белков острой фазы гепатоцитами. ИЛ-6 активирует ось «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», вызывая секрецию кортикотропинвысвобождающего фактора нейронами гипоталамуса и прямо воздействуя на клетки передней доли гипофиза. Подобно ИЛ-1 он опосредует лихорадочный ответ на эндотоксин, стимулирует пролиферацию лейкоцитов в костном мозге.

ИЛ-6 необходим для конечной дифференцировки активированных В-лимфоцитов в плазматические клетки. Он усиливает продукцию некоторых классов иммуноглобулинов зрелыми плазматическими клетками, стимулирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, усиливает продукцию ИЛ-2 зрелыми Т-клетками.

ИЛ-6 относится к семейству гемопоэтических цитокинов, он обладает свойствами фактора роста и дифференцировки для полипотентных стволовых клеток, стимулирует рост гранулоцитов и макрофагов. Кроме того, ИЛ-6 действует как фактор роста для некоторых неопластически трансформированных В-лимфоцитов, в том числе В-клеток человека, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр. Он может быть аутокринным фактором роста для клеток миеломы человека, клеток лимфомы, плазмоцитомы, гибридомы.

Роль ИЛ-6 в болезнях. Хотя первичная роль ИЛ-6 состоит в активации процессов восстановления нарушенного гомеостаза, его избыточная продукция способствует повреждению тканей. Так, существует прямая корреляция между степенью увеличения ИЛ-6 и прогрессией аутоиммунного ответа. ИЛ-6 способствует воспалительному повреждению суставов при ревматоидном артрите. Длительное повышение уровня ИЛ-6 в крови может быть причиной активации остеокластов, разрушающих кость.

Важную роль играет ИЛ-6 в патогенезе множественной миеломы – опухоли, образованной неопластически трансформированными плазматическими клетками. ИЛ-6 – главный фактор поддержания пролиферации злокачественных плазмобластов.

ИЛ-6 представляется чувствительным, хотя и неспецифическим маркером болезней. Если в сыворотке здорового человека его содержание ниже пределов определяемости (1 пикограмм/мл), то при травмах, опухолях, инфекциях оно возрастает в сотни раз выше этого уровня. Вызванный повреждением подъем уровня ИЛ-6 в сыворотке происходит очень быстро, примерно через 1,5-4 часа после повреждения. Содержание ИЛ-6 уменьшается параллельно со снижением температуры и затуханием сопутствующего повреждению воспаления. Степень повышения уровня ИЛ-6 в сыворотке зависит от тяжести повреждения. Поэтому определение содержания ИЛ-6 в сыворотке позволяет значительно более точно судить о динамике ответа острой фазы, чем изменения белков острой фазы.

Фактор некроза опухолей. ФНО – третий ключевой гормон ООФ. Он впервые был обнаружен как агент, появляющийся в сыворотке крови животных и человека во время бактериальных инфекций, способный убивать опухолевые клеткиinvitroи вызывать геморрагический некроз опухолевого трансплантатаinvivo. Он же оказался ответственным за развитие кахексии при тяжелых хронических болезнях, что дало ему второе название – кахектин.

ФНО(кахектин) представляет собой один из 10 известных членов семейства лигандов, активирующих близкие по структуре рецепторы. К этому семейству принадлежит также родственный ему ФНО– лимфотоксин, который взаимодействует с теми же рецепторами, что ФНО, но кодируется другим геном. Клетками-продуцентами ФНОявляются макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры, гранулоциты, астроциты и тучные клетки.

Синтез ФНОиндуцируется бактериальными токсинами (липополисаридами, энтеротоксином), вирусами, микобактериями, грибами, паразитами, активированными компонентами комплемента, комплексами антиген-антитело, цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором).

Биологическая роль ФНО. ФНОобладает мощным провоспалительным действием, которое обнаруживается, прежде всего, в местах его высвобождения. Он активирует лейкоциты, экспрессирует молекулы адгезии на мембранах эндотелиоцитов, способствуя миграции лейкоцитов из крови в межклеточный матрикс, стимулирует продукцию лейкоцитами активных метаболитов кислорода, секрецию провоспалительных цитокинов клетками воспалительной ткани, включая ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8,-интерферон. Во время пролиферации ФНОспособствует размножению фибробластов, стимулирует ангиогенез.

ФНОдействует как иммунорегулятор: усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов, пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, стимулирует рост натуральных киллеров, усиливает их цитотоксичность. ФНОявляется одним из важнейших факторов защиты от внутриклеточных патогенов, обладает противовирусной активностью. Он замедляет рост или вызывает геморрагический некроз опухолейinvivo, цитотоксичен для многих линий опухолевых клетокinvitro. ФНОучаствует в гемопоэзе, защищает полипотентные стволовые клетки от сублетальных доз облучения и специфических токсинов клеточного типа, возможно, путем снижения митотической активности.

В то время как все перечисленные эффекты ФНОнаправлены на восстановление нарушенного гомеостаза, избыточная его продукция вызывает системные токсические эффекты, характер которых зависит от степени и длительности подъема ФНОв крови. В числе токсических эффектов, вызванным значительным увеличением ФНО, следует назвать резкие нарушения гемодинамики, характеризующиеся снижением сократительной способностью миокарда, падением МОС, уменьшением венозного возврата. Высокие дозы ФНОвызывают диффузное увеличение проницаемости капилляров. Расстройства гемодинамики вызывают шок и недостаточность функций многих органов. Избыток ФНОнарушает антикоагулянтные свойства эндотелия сосудов, что способствует развитию ДВС-синдрома. Чрезмерная продукция ФНОможет вызвать и другие угрожающие жизни расстройства, включая острый респираторный дистресс-синдром взрослых, множественные некрозы в желудочно-кишечном тракте, некроз канальцевого эпителия почек, кровоизлияния в надпочечники.

Меньшее, но более длительное увеличение содержания ФНОвызывает анорексию, лихорадку, кахексию, обусловленную усиленным катаболизмом белка и исчезновением запасов жира, обезвоживание, синтез белков острой фазы в печени, резистентность к инсулину. Как острые, так и хронические эффекты ФНОявляются следствием его прямого повреждающего действия на клетки мишени и действия других веществ, высвобождение которых ФНОстимулирует. Такое токсическое влияние высоких концентраций ФНОсвязано во-первых, с его прямым цитотоксическим действие на многие клетки – сократительные кардиомиоциты, миоциты гладкой мускулатуры сосудов, эндотелиоциты, и, во-вторых, с высвобождением таких БАВ, как катехоламины, глюкагон, АКТГ, кортизол, ИЛ-1, ИЛ-6,-интерферон, фактор активации тромбоцитов, эйкозаноиды. Возникновение лихорадки и анорексии связано с прямым действием ФНОна нейроны гипоталамуса. Прямое действие ФНОна клетки жировой ткани вызывает угнетение ферментов липогенеза, в частности, липопротеинлипазы, что приводит к постепенному исчезновению жировой ткани. Действие ФНОна мышцы вызывает инсулиновую резистентность мышц, распад мышечного белка, снижение потенциала мембраны мышечных волокон, что способствует переходу натрия и воды внутрь миоцита и уменьшению воды во внеклеточном пространстве – дегидратации тканей.

Существует два типа рецепторов для ФНО, которые присутствуют на всех типах клеток, за исключением эритроцитов. Оба рецептора – трансмембранные белки, имеющие сходные внеклеточные домены, связывающиеся с ФНО, и различные внутриклеточные домены, отвечающие за передачу сигнала.

Цитотоксическое действие ФНОусиливается в присутствии ингибиторов белкового синтеза. Полагают, что многие клетки продуцируют белки, нейтрализующие или сопротивляющиеся цитотоксическому действию ФНО. Высокая цитотоксичность ФНОдля опухолевых клеток может быть связана с тем, что опухолевые клетки не продуцируют таких белков.

Один из рецепторов для ФНОсвязан со специальными белками, участвующими в передаче сигнала к естественной запрограммированной смерти (апоптозу) клетки.

В сыворотке и моче больных опухолями, СПИДом, сепсисом обнаружены фрагменты обоих типов рецепторов, известные как ФНО--связывающие белки. Содержание этих белков в крови существенно возрастает в условиях избыточной продукции ФНО. Белки связываются с ФНОво внеклеточной жидкости, препятствуя тем самым взаимодействию ФНОс цитоплазматическими рецепторами и предупреждая цитотоксическое действие ФНОна клетки. Несмотря на то, что молярная концентрация ФНО--связывающих белков, как правило, на несколько порядков превышает молярную концентрацию ФНО, этого недостаточно для того, чтобы предотвратить токсический эффект ФНОпри септическом шоке и менингите.

Роль ФНО в болезнях. Чрезмерная продукция ФНОявляется важнейшим звеном патогенеза септического шока. Содержание ФНОв сыворотке прямо связано с вероятностью летального исхода при шоке. Блокада образования или предупреждение действия ФНОна клетки, например, посредством анти-ФНО--антител оказывает благоприятное действие при экспериментальном септическом шоке у животных и у больных септическим шоком людей. Предполагают участие ФНОв развитии раковой кахексии и кахексии при хронических инфекционных болезнях. ФНОможет быть ключевым медиатором в реакциях отторжения трансплантата и в болезнях трансплантат против хозяина. Он играет важную роль в повреждении мозга при менингитах, патогенезе ревматоидного артрита, формировании респираторного дистресс-синдрома и патогенезе других болезней.