4.3. Доказательная медицина и качество проведения клинических исследований

Длительное время благодаря медицинским традициям, признанные методы не поддавались адекватной научной проверке. Постепенно в медицине возникали идеи, которые повышают ее эффективность, например, «Золотой стандарт терапии» и «Препарат выбора».

Практика доказательной медицины – это использование данных, полученных в клинических исследованиях в повседневной клинической работе врача.

Благодаря доказательной медицине происходит проверка эффективности и безопасности методик диагностики, профилактики и лечения в клинических исследованиях.

На практике врачу ежедневно приходится отвечать на важные вопросы — чем болен пациент, какая стадия заболевания, какие самые эффективные и самые безопасные методы лечения существуют в настоящее время, возможно ли их приложение к конкретному пациенту, какой прогноз заболевания, какие методы профилактики эффективнее всего, а также, какие принимать клинические решения относительно конкретных пациентов.

Круг подобных вопросов настолько широкий, а принимать решение придется настолько часто, что руководствоваться только собственным клиническим опытом и доступными учебниками невозможно. В таком случае, всегда существует вероятность того, что диагноз будет ошибочным, помощь — неадекватной, прогноз — неточным. Невозможно владеть всеми вопросами, а на чтение медицинской литературы времени у врача-практика слишком мало.

Оценивание качества предоставленной медицинской помощи может быть субъективным, поскольку опирается по большей части на собственный опыт, опыт коллег, авторитет школы, то есть на очень ненадежные источники.

В большинстве стран стали общепризнанными некоторые правила проведения клинических исследований, изложенные в стандарте GCP (Good Clinical Practice) «Надлежащая клиническая практика», а также правила производства лекарственных средств (стандарт GMP) и выполнение лабораторных исследований (стандарт GLP).

Здесь особенную, в действительности революционную, роль сыграла элементарно простая и вместе с тем глобальная идея доказательной медицины о применении в медицинской практике только тех методов и рекомендаций, которые получены, или еще будут получены в результате проведения четких клинических исследований с привлечением людей.

Эти стандарты гарантируют получение точных, достоверных результатов клинических испытаний, которые в обобщенном виде используются для создания новых эффективных технологий диагностики и лечения. Кроме того, доказательная медицина, одновременно, сосредотачивается на их безопасности. Причем, безопасность методов диагностики и лечения должна быть доказана, как и эффективность, то есть в хорошо спланированных рандомизированных контролируемых исследованиях с последующим статистическим анализом их результатов.

Кроме доказательств эффективности и безопасности любых медицинских вмешательств, особенно диагностики и лечения, практическая медицина крайне заинтересована в стандартизации традиционных и новых методов. Ведь в настоящее время в большинстве заболеваний существует по нескольких альтернативных методов лечебных вмешательств, как, например, свыше 300 относительно лечения язвенной болезни желудка. В такой ситуации лишь клинические исследования сравнительного характера в состоянии отобрать самые эффективные, самые безопасные и наиболее экономически оправданы конкурирующие технологии.

Стремление медицинского сообщества мира создать единственные научно обоснованы подходы к диагностике и лечению, единственные стандарты — это не что иное, как содержательная суть доказательной медицины. Следовательно, если такие стандарты одобряются международным содружеством медицинских работников и принимаются национальными системами охраны здоровья, они становятся руководством к действию врачей-практиков.

Доказательная медицина и клиническая эпидемиология создала единственную методологию научного поиска, которая используется на всех этапах изучения эффективности новых технологий диагностики и лечения заболеваний, как и других медицинских вмешательств, в частности на: • этапе доклинических исследований через использование международных стандартов GLP - надлежащей лабораторной практики; • этапе клинических исследований через использование международных стандартов GСР — надлежащей клинической практики; • этапах планирования и проведения клинических исследований, обработки и анализа их результатов через использование международных стандартов GSP – надлежащей статистической практики.

В использовании достижений доказательной медицины заинтересованы, прежде всего, медики, научные работники, врачи-практики и клиницисты, организаторы здравоохранения, специалисты по обслуживанию больных и студенты. Все они получают уникальную возможность быть постоянно информированными относительно разных аспектов своей деятельности, быть в курсе мировых достижений для овладения основами клинической эпидемиологии и доказательной медицины.

Согласно принципам доказательной медицины, гарантом высококачественно выполненного любого исследования является беспрекословное соблюдение единственной методологии в виде международных стандартов СLР, GСР и GSP, а договором — алгоритм (см. рис. 18).

АЛГОРИТМ КЛИНИЧЕСКОГО И ССЛЕДОВАНИЯ

Рисунок 18. Алгоритм клинического исследования

При этом идея рождается в голове исследователя, гипотеза формируется в соответствии с данными экспериментального исследования, а результаты клинического исследования способствуют трансформации гипотезы в клиническую рекомендацию или отбрасыванию ее.

Нарушение этапности и последовательности алгоритма приводит к искривлению результатов, неправильной их трактовки.

Рис. 18. Алгоритм клинического исследования

Одной из достаточно тяжелых, но важных проблем клинической эпидемиологии есть прогнозирование течения заболевания. Ведь у больного человека сразу же возникает много вопросов, в частности: «Насколько опасной является болезнь? Существует ли риск смерти? Будет ли болеть? Возможно ли выздоровление? Как заболевание изменит обычный образ жизни?». На этих и много других подобных вопросов призванная дать ответ клиническая эпидемиология. Для этого ею разработана соответствующая методология, за которой проводятся прогностические исследования.

Важными для клинической эпидемиологии являются конечные результаты: как для больных, так и медицинского персонала. Они на Западе в англоязычном варианте подаются в виде пяти «D», в частности: смерть (Death) пациента, тем более когда она преждевременна; заболевание (Disease), которое всегда воспринимается пациентом как опасная болезнь; • дискомфорт (Discomfort) в виде боли, тошноты, одышки, зуда, шуму в ушах и тому подобное; • инвалидизация (Disability) - неспособность к обычной деятельности дома, на работе, во время отдыха; неудовлетворённость (Dissatisfaction) - эмоциональная реакция на болезнь и проведенное лечение, например, сумм или гнев. Именно эти явления врачи пытаются понять, предусмотреть, обсудить и изменить в процессе лечения больных.

Однако, клинические прогнозы, которые основываются лишь на знаниях механизмов заболевания, следует рассматривать лишь как гипотезы, которые должны выдержать проверку в клинических испытаниях. Механизмы развития многих заболеваний раскрыты лишь частично, а на их окончание существенно влияют многие факторы, в частности генетич­еские, физические, социальные. Поэтому для врачей, какие желают иметь надежную информацию относительно своего конкретного больного, знание в отрасли клинической эпидемиологии так же необходимые, как и из анатомии, патологии, биохимии, фармакологии.

Конечно, не всегда удается точно спрогнозировать тот или иной клинический результат. Быстрее можно определить его вероятность, тем более, что клиническая эпидемиология это допускает.

Одним из требований проведения клинических исследований есть проведение контролируемых клинических испытаний – ККВ (Controlled Clinical Trial – CCT). ККВ является наиболее научно обоснованным способом получения достоверных результатов. При их проведении используются методы контроля, которые позволяют получать объективные данные: сравнительные исследования (Comparative Study); рандомизация (Randomization); слепые исследования (Blinding Masking).

Клиническая эпидемиология основывается на следующих положениях:

• в большинстве случаев прогноз, диагноз и результаты лечения, для конкретного больного однозначно не определенные и потому они должны выражаться через вероятность;

• эти вероятности для конкретного больного лучше всего оцениваются на базе предыдущего опыта, накопленного врачами относительно групп с таким же заболеванием;

• так как клинические наблюдения проводятся на свободных в своем поведении больных и врачами с разным уровнем знаний и собственными взглядами, в результатах не учитываются систематические ошибки, которые приводят к необъективным выводам;

• любые наблюдения, включая клинические, поддаются влиянию случайности;

• для того, чтобы избежать неправильных выводов врач должен полагаться на исследование, что основывается на четких научных принципах с использованием методов минимизации систематических и учета случайных ошибок. Одним из ключевых моментов клинических исследований является их достоверность. Нередко в медицинской литературе сообщается об исследованиях, результаты которых при внимательном анализе нельзя считать достоверными. Это связано с недооценкой значения выполнения современных методических требований к научным клиническим исследованиям.

ККИ решают важную проблему — проблему сравнения, контроля и стандарта, для оценивания результатов метода. В методологии науки такая классическая организация эксперимента называется методом единственной разницы. Если создать в двух случаях абсолютно одинаковые условия, то должны наблюдаться одинаковые результаты (в пределах точности измерения и поддержания одинаковых условий). Если изменение условия приводит к изменению ре­зультату у одного случая в сравнении с другим, то этот ре­зультат можно связывать с измененным условием. Принципиально важно, что такой эксперимент дает основание для оценивания связи измененного условия и полученного результата как причинной связи.

«Золотым» стандартом клинических исследований является проведение рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования.

Вторым достижением методологии ККИ является стремление исключить влияние внешних незаданных условий на резуль­тат, то есть осуществить подбор одинаковых (эквивалентных) сравниваемых групп не только известными данными (например, по полу, возрасту, сопутствующим заболеваниям), но и по любым другим признакам, значение которых исследователю может быть неизвестно. Таким методом является рандомизация.

Рандомизация настолько важна, что рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) стали лучшим стан­дартом клинических испытаний. Без рандомизации группы могут быть и обычно бывают неоднородными по каким-либо признакам, потому и результаты нельзя считать достоверными.

Невзирая на популярность рандомизации вместо случайного деления пациентов используют упрощенные способы (по алфавиту имен, датам рождения, дням недели и др.) и даже произвольное деление пациентов на группы. Данная псевдорандомизация не приводит к ожидаемым результатам. Признанными методами рандомизации является использование таблиц случайных чисел и более сложных методов. Компьютерная программа генерирует случайную последовательность деления пациентов за группами, подобную последовательности в таблице. Чтобы уменьшить разницу в гру­ппах пациентов, которых включают в исследование, используют метод стратификации, или стратифицированной рандомизации. Например, если на резуль­тат исследование может повлиять один из заданных параметров (возраст, уровень артериального давления, перенесенный инфаркт миокарда и др.), пациентов сначала делят на подгруппы. Рандомизацию проводят так, что случайное разделение препарата происходит в каждой подгруппе.

Третьим «китом» методологии ККИ является исключение и оценивание влияния внутренних условий, то есть субъективного фактора. Каждый из участников исследования может поневоле повлиять на его результат. Например, пациент, который знает, что он получает активный препарат, может более целеустремленно искать у себя признаки улучшения и давать «позитивную» интерпретацию действительным или мнимым изменениям в своем состоянии. Или врач-исследователь, сознательно убежденный в преимуществах одного из сравниваемых видов лечения, может субъективно трактовать те или другие наблюдения. Следствием этого ста­ло применения плацебо - контролированных исследований».

Случайная погрешность предопределена исключительно случайным отклонением результата отдельного наблюдения (измерению) от его настоящего значения.

Доклинические исследования могут быть ретроспективными и проспективными. В ретроспективных исследованиях оценивают уже прошлые события (например, по истории болезни). В проспективных исследованиях сначала складывается план исследования, устанавливается порядок сбора и обработки данных, а затем проводится исследование за этим планом.

В дальнейшем при анализе полученных результатов исследований применяют шкалу оценивания доказательств:

А. Доказательства убедительные: есть весомые доказательства в интересах использования данного метода.

В. Относительная убедительность доказательств: есть много доказательств в интересах того, чтобы рекомендовать данное предложение.

С. Достаточных доказательств нет: имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть данные с учетом других обстоятельств.

Б. Много негативных доказательств: есть много доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного ме­тода в определенной ситуации.

Е. Весомые негативные доказательства: есть много убедительных доказательств для того, чтобы исключить данный метод из рекомендаций.

При наличии «твердых» критериев отбора исследуемая популяция за определенной нозологической формой может существенно сократиться, к тому же учитывается гетеро­генность, характерная для каждого из патологических состояний, потому результаты клинических исследований, конечно, имеют невысокую статистическую достоверность. Довести достоверность результатов исследования можно только тогда, когда любые погрешности при их оценивании будут намного меньше, чем ожидаемый эффект.

Единственным способом уменьшить такие случайные погрешности есть увеличение количества исследований, проведения международных исследований, с последующим проведением анализа цели. Данные, полученные в большом международном исследовании, имеют большую практическую значимость, потому что их можно применить к более широкому региону. При этом стоит учитывать, что почти полное отсутствие случайных погрешностей не может гарантировать достоверность оценки при допущении системных погрешностей. Риск такой ошибки особенно большой, если прогноз пациентов, исключенных из одной группы, отличается от прогноза пациентов, которые выбыли из другой группы.

Систематическая погрешность — неслучайное направленное отклонение результатов исследования от настоящих значений, которое приводит к сдвигу оценки определенных параметров на некоторую (в отличие от случайной погрешности) величину.

Под анализом цели понимают статистический анализ объединенных результатов нескольких клинических исследований одних и тех же диагностики или лечения. Такой подход обеспечивает большую статистическую мощность, чем в каждом отдельном исследовании за счет увеличения размера выборки. Он используется для обобщения результатов многих исследований и для усиления их доказательности.

Клиническое исследование, выполненное без соблюдения требований GСР, не является доказательным, научно обоснованным для оценивания эффективности и безопасности, а отбивает лишь субъективное отношение автора к рассмотренному явлению, чаще всего с учетом уже известных данных авторитетных научных исследований. «Золотым» стандартом является клиническое исследование, выполненное в соответствии с правилами GСР. Наконец, как оказалось, качество клинического исследования тесно связано с соблюдением этических норм, то есть клиническая наука и практика должны быть моральными.

Результатом внедрения доказательной медицины в практику является: • повышение эффективности лечения (достижение длительной ремиссии, уменьшения летальности и улучшение качества жизни); • повышение безопасности лечения (уменьшение риска появления побочных реакций и осложнений от медицинских вмешательств, профилактика заострения болезни); оптимизация экономического обеспечения терапии (предоставление преимущества относительно дешевым препаратам, методам диагностики и лечения).

Доказательная медицина, способствуя созданию научно обоснованных индивидуальных программ высокоэффективного, безопасного и экономически оправданного лечения любого больного, тем самым предотвращает полипрагмазию, которая у некоторых наших врачей все еще остается универсальной практикой. Больным назначается значительное количество лекарственных препаратов, потребность в каких преувеличена. Так, только в США за последние годы стало возможным сэкономить ежегодно сверх $ 2,5 млрд. через ограничение использования лишь антагонистов кальция для лечения артериальной гипертензии. Эти препараты довольно дорогие, не имеют преимуществ в эффективности перед значительно более дешёвыми бета-адреноблокаторами. С другой стороны, как об этом свидетельствует опыт стран постсоветского пространства, нерациональными оказались централизованные закупки лекарственных средств, которые осуществляются без учета реальных потребностей медицинской отрасли регионов. Поэтому целесообразно, чтобы все клинические контролируемые исследования лекарственных препаратов или новых методов фармакотерапии, после их окончания, были проанализированы относительно экономичности затрат.