Фармакодинамика

Фармакодинамика является совокупностью изменений, возникающих в организме под действием ЛВ, и механизмов их развития.

Изменения функций организма (систем органов, отдельных органов, клеток или их частей) называются фармакологическими эффектами. Изменения, возникающие на более глубоких уровнях, например, молекулярном или фазовом, являются не фармакологическими эффектами (биологическими феноменами), а физико-химическими событиями.

Так как лекарственные вещества находятся в организме в виде молекул, то последовательность процессов, ведущих к изменению функций, неизбежно является следующей:

1. Началом, причиной последующих фармакологических эффектов, есть взаимодействие молекул ЛВ с функционирующими молекулами организма. Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

2. Изменение свойств молекул, образующих субклеточные структуры (цитоплазматическую мембрану, саркоплазматический ретикулум, митохондрии и т.п.) изменяет их функции.

3. Изменение функций частей клеток изменяет функции клеток (напр., миокардиоцитов)

4. Изменение функции клеток вызывает изменение функций органа (напр., сердца).

5. Изменение функций органа вызывает изменение функций систем органов (напр., сердечно-сосудистой).

6. Изменение систем органов изменяет состояние организма.

ПФР может иметь неспецифический ("фазовый") и специфический ("молекулярный") характер. ЛВ фазового действия слабо взаимодействуют с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль), что обеспечивает лишь их равномерное распределение (растворение) в этой фазе и изменение ее свойств. Напр., плазмозаменители изменяют онкотическое, осмотическое давление плазмы крови.

ЛВ специфического действия, взаимодействуя с определенными функционально значимыми молекулами, соединяются с ними. Возможность соединения молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается структурным соответствием взаимодействующих молекул (комплементарностью) и образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных. ЛВ характеризуется сродством (аффинностью). Чем аффиность больше, тем выше способность ЛВ к взаимодействию, тем при более низких концентрациях ЛВ в биофазе образуются связи с определенным типом функционально значимых молекул. Функционально значимые молекулы, взаимодействуя с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных структур и клеток, называют молекулярным субстратом (мишенями) действия ЛВ. Важнейшими субстратами действия ЛВ являются ферменты, транспортные молекулы (транслоказы), сократительные и регуляторные белки, информационные молекулы, ионные каналы, клеточные рецепторы. Ионные каналы в зависимости от способа управления их состоянием (открытием) бывают потенциалозависимые и хемочувствительные. Клеточные рецепторы обеспечивают межклеточное взаимодействие с помощью гормонов, медиаторов и других регуляторных веществ. По локализации они бывают ядерные (регулирующие активность генома) и мембранные. По способу функционирования (трансдукции – цепочки процессов, запускаемых активацией рецептора и ведущей к изменению функций клетки) мембранные рецепторы (см. табл. 1) делятся на канальные (ионотропные) и метаботропные. Метаботропные рецепторы с помощью ферментов киназ обеспечивают фосфорилирование внутриклеточных белков и тем изменяют функции клеток. Киназная активность может обеспечиваться внутриклеточной частью самого метаботропного рецептора (рецепторы типа 1 ТМ (с одним трансмембранным доменом), например, для инсулина) или цепочкой белок-посредник (G-белок), фермент (аденилатциклаза или фосфолипаза С) и вторичный посредник (цАМФ, ДАГ, ИТФ, ионы Са²⁺). Последнее характерно для мембранных рецепторов с 7-ю трансмембранными доменами (7 ТМ).

Часть ЛВ активирует рецепторы, имитируя действие медиаторов, гормонов (миметики, агонисты). Они могут обладать определенными преимуществами, быть более активны, чем эндогенные регуляторы, обладать более высоким сродством к рецепторам и активировать их при меньшей концентрации; действовать более продолжительно (т.е. не так быстро метаболизироваться) и/или более избирательно, т.е. способны активировать не все виды рецепторов определенного регулятора. Широкое применение находят ЛВ, которые угнетают рецепторы и устраняют эффекты соответствующих регуляторов (антагонисты, блокаторы).

Фармакологические эффекты (виды действия) ЛВ можно характеризовать многими параметрами:

1. Уровнем возникновения: системные, органные, клеточные эффекты.

2. Качественно, по виду изменяемых функций: обезболивающий эффект, гипотензивный, снотворный и т.д.

3. Количественно, абсолютными или относительными величинами изменений (в процентах к исходной функции или по частоте наступления эффекта в популяции (группе)). Величина ЕD₅₀ соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта или изучаемое действие у 50 % исследуемых.

4. Локализаций проявлений. Действие может возникать в месте введения или в отдаленных от него частях организма. Первый вид действия называется местным, второй – чаще всего резорбтивным, т.к. вещество поступает в другие части с кровью после всасывания (резорбции) ЛВ.

Схема 1

5. По функциональной направленности:

ЛВ могут повышать пониженные функции клеток, органов и систем до нормального уровня (тонизирующее действие) или сверх нормы (возбуждающее действие). Они могут понижать повышенные функции до нормального уровня (седативное действие), ниже нормального уровня (угнетающее действие), или полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парализующее действие).

6. По отношению к цели. ЛВ часто вызывают множество эффектов. Например, адреналин вызывает тахикардию, гипертензию, расширяет бронхи, увеличивает концентрацию глюкозы в крови и т.д. Эффект ЛВ, желательный (целесообразный) с терапевтической точки зрения при данной форме патологии, называют главным. Например, при гипогликемической коме это гипергликемизирующий эффект адреналина, а при бронхоспазме — бронхорасширяющий. Главный эффект не всегда тождественен терапевтическому эффекту. Устранение приступа удушья (терапевтический эффект) адреналином обусловлено не только расширением бронхов (главный эффект), но и снижением бронхиальной секреции, уменьшением отека слизистой (второстепенные эффекты). Фармакологические эффекты, сопутствующие главному, но терапевтически нецелесообразные, называют побочными.

7. По механизму возникновения действия (эффекты) бывают прямыми и косвенными. Прямым называют действие на те органы и клетки, с молекулами которых ЛВ взаимодействует. Так, адреналин прямо изменяет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адренорецепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезенки, печени). Но вещество может изменять функции и тех органов, с молекулами которых оно не взаимодействует. Такое действие называют косвенным. Косвенное действие может возникать нейрогенно или гуморально. Один из видов косвенного нейрогенного действия – рефлекторное действие. Например, раздражение чувствительных окончаний тройничного нерва в слизистой носоглотки высокой концентрацией аммиака рефлекторно угнетает дыхательный центр продолговатого мозга, что вызывает временную задержку дыхания. Нейрогенное косвенное действие может иметь и не рефлекторную природу. Например, эфир и другие наркозные средства расслабляют скелетные мышцы, действуя на них не прямо, а угнетая и парализуя иннервирующие их мотонейроны мозга.

Примером косвенного действия гуморальной природы может быть противовоспалительное действие адренокортикотропного гормона, усиливающего образование корой надпочечников глюкокортикоидов, оказывающих прямое влияние (противовоспалительное) очаг воспаления.

8. По выраженности действия веществ на разные виды клеток, органов и систем организма. Вещества могут действовать на функции любых клеток – общеклеточное действие, характерное для ряда ядов. Клинику интересует возможность действия на одни клетки, мало влияя (преимущественное действие) или не изменяя функций других (избирательное, селективное действие). Какие факторы обеспечивают такие виды действия? Если клетки различаются только расположением (соматотопически), то избирательность достигается только за счет фармакокинетических факторов. Например, избирательное действие на чувствительные нервы достигается местным введением анестетиков, а действие адреналина только на периферические клетки обеспечивается гематоэнцефалическим барьером, непроницаемым для адреналина, что исключает его действие на нейроны мозга. Большие возможности создают фармакодинамические процессы. Параметрические различия клеток (морфологические, интенсивность функционирования) создают возможность преимущественного действия. Более тонкие чувствительные волокна чувствительнее к действию местных анестетиков, чем более толстые двигательные (аналогично свободные болевые окончания и инкапсулированные тактильные и температурные), меньшие по размерам мимические мышцы чувствительнее к действию курареподобных веществ, чем крупные мышцы конечностей и туловища, быстро делящиеся клетки опухолей чувствительнее к действию цитостатиков, чем медленно делящиеся здоровые, высоко возбудимые клетки эктопических очагов аритмии в миокарде, эпилептогенных очагов в головном мозге более чувствительны к угнетающему действию веществ, чем нормальные клетки. Наибольшую избирательность обеспечивают химические различия клеток, возникающие при их дифференцировке и специализации. ЛВ изменяет функцию тех клеток, которые имеют молекулярный субстрат его действия. Например, гладкие мышцы полых органов имеют мускариночувствительные, а скелетных мышц – никотиночувствительные холинорецепторы, что позволяет атропину действовать только на гладкие, а ардуану – только на скелетные мышцы.