Адреномиметики

Все адреномиметики имеют структурное сходство с природным адреналином. Одни из них могут обладать выраженными положительными инотропными свойствами (кардиотоники), другие - вазоконстрикторным либо преимущественно вазоконстрикторным эффектом (фенилэфрин, норэпинефрин, метоксамин и эфедрин) и объединяются под названием вазопрессоры.

Механизм действия и фармакологические эффекты

В основе механизма действия большинства фармакологических эффектов препаратов этой группы лежит, как явствует из названия, стимуляция различных адренергических рецепторов. Положительный инотропный эффект этих лекарственных средств обусловлен воздействием на β1-адренорецепторы сердца, вазоконстрикция является результатом стимуляции α1-адренорецепторов сосудов, а вазодилатация обусловлена активацией как α2-, так и β2-адренорецепторов. Некоторые средства этой группы (допамин и допексамин) помимо адренергических стимулируют и допаминовые рецепторы, что приводит к дополнительной вазодилатации и небольшому повышению сократимости сердца. Лекарственное средство фенолдопам является селективным стимулятором DA1-рецепторов. Он обладает мощным избирательным действием на сосуды почек, вызывая увеличение ПК. Фенолдопам обладает очень слабым положительным инотропным эффектом в сочетании с вазодилатацией.

Адреномиметики оказывают выраженное влияние на гладкие мышцы внутренних органов. Стимулируя β2-адренорецепторы бронхов, они расслабляют гладкие мышцы бронхов и устраняют бронхоспазм. Тонус и моторика ЖКТ, матки под влиянием адреномиметиков снижается (за счет возбуждения α- и β-адренорецепторов), сфинктеры тонизируются (стимуляция α -адренорецепторов). Адреномиметики оказывают благоприятное влияние на нейромышечную передачу, особенно на фоне утомления мышц, что связывают с повышением выделения из пресинаптических окончаний ацетилхолина, а также с прямым действием адреномиметиков на мышцу.

Довольно значимое влияние оказывают адреномиметики на обмен веществ. Препараты этой группы стимулируют гликогенолиз (возникает гипергликемия, в крови увеличивается содержание молочной кислоты и ионов калия) и липолиз (увеличение в плазме крови содержания свободных жирных кислот). Гликогенолитическое действие адреномиметиков связано, по-видимому, со стимулирующим влиянием на β2-рецепторыI клеток мышц, печени и активацией мембранного фермента аденилатциклазы. Последняя приводит к накоплению цАМФ, который катализирует переход гликогена в глюкозо-1-фосфат. Это свойство адреномиметиков, в частности эпинефрина, используют при лечении гипогликемической комы или при передозировке инсулина.

При воздействии адреномиметиков на ЦНС преобладают эффекты возбуждения - могут возникать беспокойство, тремор, стимуляция центра рвоты и др. В целом адреномиметики стимулируют метаболизм, повышая потребление кислорода.

Выраженность эффектов адреностимуляторов определяется следующими факторами:

• концентрацией лекарственного средства в плазме;

• чувствительностью   рецептора  и  его способностью к связыванию агониста;

• условиями для транспорта ионов кальция в клетку.

Особенно важно сродство того или иного лекарственного средства к определенному виду рецепторов. Последним, в конечном счете, обусловлено действие препарата.

Выраженность и характер эффектов многих адреностимуляторов во многом зависят от используемой дозы, т.к. чувствительность адренергических рецепторов к различным препаратам не одинакова.

Так, например, в малых дозах (30- 60 нг/кг/мин) эпинефрин (адреналин) действует в основном на β1-рецепторы, в больших дозах (90 нг/кг/мин и выше) преобладает α-стимуляция. В дозе 10-40 нг/кг/мин эпинефрин обеспечивает такой же гемодинамический эффект, как и допамин в дозе 2,5—5 мкг/кг/мин, при этом вызывая меньшую тахикардию. В больших дозах (60-240 нг/кг/мин) адреналин может вызвать аритмию, тахикардию, увеличение потребности миокарда в кислороде и, как следствие, ишемию миокарда.

Допамин так же, как и эпинефрин, является кардиотоником. Следует отметить, что по силе действия на α1-рецепторы допамин уступает эпинефрину приблизительно в 2 раза, но по силе инотропного действия их эффекты сравнимы. В малых дозах (2,5 мкг/кг/мин) допамин преимущественно стимулирует допаминергические рецепторы, а в дозе 5 мкг/кг/мин активизирует β1- и α-рецепторы, при этом преобладают его положительные инотропные эффекты. В дозе 7,5 мкг/кг/мин и выше преобладает α-стимуляция, сопровождающаяся вазоконстрикцией. В больших дозах (более 10-15 мкг/кг/мин) допамин вызывает довольно выраженную тахикардию, что ограничивает его использование, особенно у больных ИБС. Установлено, что допамин вызывает более выраженную тахикардию по сравнению с эпинефрином в дозах, приводящих к одному и тому же инотропному эффекту.

Добутамин, в отличие от эпинефрина и допамина, относится к инодиляторам. В дозе до 5 мкг/кг/мин обладает в основном инотропным и вазодилатирующим эффектом, стимулируя β1- и β2-адренорецепторы и практически не влияя на α-адренорецепторы. В дозе больше 5-7 мкг/кг/мин добутамин начинает оказывать действие на α-рецепторы и за счет этого увеличивает постнагрузку. По силе инотропного действия добутамин не уступает эпинефрину и превышает допамин. Основным преимуществом добутамина по отношению к допамину и эпинефрину является то, что добутамин в меньшей степени увеличивает потребление миокардом кислорода и в большей степени увеличивает доставку кислорода к миокарду. Это особенно важно при использовании его у больных с ИБС.

По силе положительного инотропного действия изопротеренол должен быть поставлен на 1-е место. Для достижения только инотропного эффекта изопротеренол применяют в дозе 25-50 нг/кг/мин. В больших дозах изопротеренол обладает мощным положительным хронотропным эффектом и благодаря этому эффекту еще больше увеличивает производительность сердца.

Допексамин - синтетический катехоламин - структурно схож с допамином и добутамином. Его структурное сходство с названными препаратами отражается и в его фармакологических свойствах - это как бы комбинация эффектов допамина и добутамина. По сравнению с допамином и добутамином допексамин обладает менее выраженными инотропными свойствами. Оптимальные дозы допексамина, при которых максимально выражены его клинические эффекты, составляют от 1 до 4 мкг/кг/мин.

Лекарственные средства, в спектре действия которых имеется β-стимулирующий эффект, могут укорачивать атриовентрикулярную (АВ) проводимость и тем самым способствовать развитию тахиаритмии. Лекарственные средства с преобладающим действием на α1-адренорецепторы способны повышать тонус сосудов и могут применяться в качестве вазопрессоров.

Фармакокинетика

Биодоступность адреномиметиков во многом зависит от пути введения. После приема внутрь адреномиметики не эффективны, т.к. они быстро подвергаются конъюгированию и окислению в слизистой ЖКТ. При подкожном и внутримышечном введении адреномиметики всасываются более полно, но скорость их всасывания определяется наличием или отсутствием сосудосуживающего эффекта, который задерживает этот процесс. Попадая в системный кровоток, препараты слабо (10—25%) связываются с α1-кислыми гликопротеинами плазмы крови. В терапевтических дозах адреномиметики практически не проникают через гематоэнцефалический барьер и не оказывают центральных эффектов.

В системном кровотоке большинство адреномиметиков метаболизируются с помощью специфических ферментов МАО и катехолортометилтрансферазы (КОМТ), которые в различных количествах находятся в печени, почках, легких и плазме крови. Исключением является изопротеренол, который не является субстратом для МАО. Некоторые препараты подвергаются конъюгированию с серной и глюкуроновой кислотами (допамин, допексамин, добутамин). Высокая активность КОМТ и МАО в отношении адреномиметиков определяет короткую продолжительность действия препаратов этой группы при любом пути введения. Метаболиты адреномиметиков не обладают фармакологической активностью за исключением метаболитов эпинефрина. Его метаболиты обладают β-адренолитической активностью, что, возможно, объясняет быстрое развитие тахифилаксии к эпинефрину. Вторым механизмом тахифилаксии, установленным сравнительно недавно, является блокирование действия лекарственных средств белком β-аррестином. Этот процесс запускается при связывании адреномиметиков с соответствующими рецепторами. Лекарственные средства лишь в небольших количествах появляются в моче в неизмененном виде.

Место в терапии

В практике анестезиологии и интенсивной терапии доминирующим способом введения кардиотоников и вазопрессоров является внутривенный. Причем лекарственные средства могут вводиться болюсно и применяться инфузионно. В клинической анестезиологии адреномиметики с преимущественно положительным инотропным и хронотропным действием применяются в основном при следующих синдромах:

• синдроме низкого сердечного выброса, обусловленном недостаточностью левого или правого желудочка (ЛЖ или ПЖ) (эпинефрин, допамин, добутамин, изопротеренол);

• гипотензивном синдроме (фенилэфрин, норэпинефрин, метоксамин);

• брадикардии, при нарушениях проводимости (изопротеренол, эпинефрин, добутамин);

• бронхоспастическом синдроме (эпинефрин, эфедрин, изопротеренол);

• анафилактоидной реакции, сопровождающейся гемодинамическими расстройствами (эпинефрин);

• состояниях, сопровождающихся снижением диуреза (допамин, допексамин, фенолдопам).  

Клинические ситуации, при которых следует использовать вазопрессоры, следующие:

• снижение общего периферического сопротивления, вызванного передозировкой вазодилататоров или эндотоксиемией (эндотоксический шок);

• использование ингибиторов фосфодиэстераз для поддержания необходимого перфузионного давления;

• лечение недостаточности правого желудочка сердца на фоне артериальной гипотензии;

• анафилактический шок;

• интракардиальный шунт справа налево;

• экстренная коррекция гемодинамики на фоне гиповолемии;

• поддержание необходимого перфузионного давления при лечении пациентов с дисфункцией миокарда, которая рефрактерна к инотропной и объемной терапии.

Существует множество протоколов, которые регламентируют использование кардиотоников или вазопрессоров в той или иной клинической ситуации. Один из самых простых приведен в таблице 1.