Часть I. Общая нозология

тогены (болезнетворные факторы бактериально­го происхождения), для которых характерно внутриклеточное паразйтирование (вирусы, бак­терии, грибы, простейшие и др.); дендритные клетки пиноцитируют вирусы; В-клетки интер-нализируют различные токсины. Следующее со­бытие - процессинг, который представляет со­бой ферментативный катализ макромолекулы антигена внутри антигенпредставляющей клет­ки. В результате процессинга происходит выс­вобождение доминирующей антигенной детерми­нанты (иммуноактивного пептида, или суперан-гигена), которая загружается на желобки соб­ственных молекул HLA I или HLA II класса, выводится на поверхность клетки для представ­ления (presentation) лимфоцитам. В зависимос­ти от происхождения антигена выделяют два пути процессинга.

Экзогенные антигены презентируются в ком­плексе с молекулами HLA II наивным CD4 + + Т-клеткам (путь, опосредуемый HLA И). Сначала эти антигены эндоцитируются и фраг-ментируются с помощью протеолитических фер­ментов в эндосомах (лизосомах). В то же самое время молекулы HLA II, связанные с шаперона-ми (калнексином и инвариантной цепью Ii), син­тезируются и собираются в эндоплазматическом ретикулуме. Ii-цепь необходима для защиты же­лобка молекулы HLA вплоть то того момента, пока сюда не будет загружен антигенный пеп­тид. Затем комплекс HLA Il/li-цепь транспор­тируется через аппарат Гольджи в эндосомы, где Ii-цепь теряется, а роль по защите желобка на­чинают выполнять дополнительные молекулы HLA-DM и, вероятно, HLA-DO. Наконец, анти­генный пептид загружается на желобок молеку­лы HLA II, и этот комплекс экспрессируется на поверхности клетки.

Эндогенные, или внутриклеточно располо­женные, антигены микробного происхождения загружаются на молекулы HLA I (путь, опосре­дуемый HLA I) для представления наивным CD8+ Т-клеткам. Сначала в отличие от экзоген­ных антигенов такие цитоплазматические анти­гены перемещаются в цитозоль, где они расщеп­ляются в крупном протеолитическом комплексе - протеасоме. После этого антигенный пептид транспортируется через «туннель» молекул TAP-l/TAP-2 в эндоплазматический ретикулум. Одновременно здесь происходит сборка молеку­лы HLA I, желобок которой (по аналогии с

Ii-цепью у HLA II) находится «под защитой» ша-перонов (сначала калнексина, затем кальрети-кулина), а укладка всей молекулы HLA I в пос­ледующем стабилизируется дополнительными молекулами (тапазином и др.). После загрузки антигенного пептида на желобок HLAI этот ком­плекс транспортируется на поверхность клетки.

Небелковые антигены, вероятно, загружают­ся на не-HLA антигенпредставляющие молеку­лы CD1.

В целом макрофаги и В-клетки вовлечены соответственно в Т-клеточный, или гуморальный, иммунный ответ по пути, опосредованному HLA II, а дендритные клетки двух типов способны к перекрёстной презентации. Дендритная клетка типа 1 осуществляет процессинг эндогенных антигенов по пути с HLA I для запуска Т-кле-точного ответа, а дендритная клетка типа 2 про-цессирует экзогенные антигены по пути с HLA II и включает В-клеточный ответ.

Распознавание протекает в течение несколь­ких часов. Однако при нарушениях клеточной миграции и межклеточных взаимодействий оно может быть более длительным. Возможно, это приводит к замедлению всего иммунного ответа на патоген. Клиническими проявлениями этой стадии являются повышение температуры тела, мышечная слабость, снижение аппетита и сон­ливость. По большей части они обусловлены си­стемными эффектами цитокинов, о чём будет более подробно рассказано далее.

Для того чтобы мог стартовать специфичес­кий иммунный ответ на конкретный антиген, необходима встреча Т- и В-лимфоцитов соответ­ствующего клона с антигенпредставляющей клет­кой. Некоторые антигены бактерий (Т-незави-симые антигены) распознаются с помощью BCR В-клеток и не требуют помощи со стороны Т-хелперов. Большинство нативных антигенов (так называемых Т-зависимых антигенов) рас­познаётся по «полной программе» наивными CD4+ Т-хелперами типа 1 и CD8+ Т-клетками (для включения Т-клеточного ответа, или пути Т-хелперов 1), а также наивными CD4 + Т-хел­перами типа 2 (для включения гуморального ответа, или пути Т-хелперов 2). Интересно, что для прайминга CD8+ Т-клеток необходимо учас­тие CD4+ Т-хелперов 1.

Во время распознавания лимфоциты воспри­нимают три типа обязательных сигналов - один специфический и два неспецифических:

Глава б / РОЛЬ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОЛОГИИ

155

Костимулирующие молекулы при иммунном ответе

Таблица 23

1. антигенный пептид/HLA I или HLA II;

2. цитокины;

3. костимулирующие молекулы. Антигенный пептид, загружаемый на HLA I

или HLA II в результате процессинга, служит специфическим сигналом. Это одновременное «двойное» распознавание «своего» (белков HLA) и «несвоего» (чужого антигена) было открыто лауреатами Нобелевской премии (1996) Р.С. Doherty (Австралия, США) и R.M. Zinkernagel (Швейцария) и оказалось довольно универсаль­ным явлением. Секретируемые цитокины и экс-прессируемые костимулирующие молекулы яв­ляются двумя обязательными неспецифически­ми сигналами. Более того, для обеспечения на­дёжного физического контакта клеток необхо­димо также взаимодействие таких адгезивных молекул, как LFA-1, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3. Цитокины играют одну из главных ролей в неспецифической регуляции иммунного ответа. Т- и В-лимфоциты получают цитокиновые сиг­налы от антигенпредставляющих клеток, NK-клеток, тучных клеток и др. Обратный сигнал от лимфоцитов, например секретируемый ИФНу, способствует реэкспрессии HLA I/ HLA II на антигенпредставляющих клетках. Цитокины, действующие на ранних стадиях иммунного от­вета, могут быть разделены на две группы в за­висимости от его направления:

1. ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-18, ИФН-у, ФНОа/р (для пути Т-хелперов типа 1).

2. ИЛ-4 (для пути Т-хелперов типа 2). Однако на следующих стадиях иммунного

ответа (клональная экспансия, созревание эф­фекторов, переключение синтеза изотипов анти­тел) в процесс вовлекаются другие цитокины.

Костимулирующие молекулы также играют важную роль в неспецифической регуляции им­мунного ответа (табл. 23).

Активация клеток является результатом сиг­нальной трансдукции, которая осуществляется серией сложных внутриклеточных реакций. После распознавания первоначально наблюдается активация связанных с корецепторами и моле­кулами CD3 (на Т-клетках) или CD79 (на В-клет-ках) тирозинкиназ нескольких семейств (Lck, Fyn, Blk, Btk, Lyn, Zap70, Syk и др.), затем че­рез посредничество адаптерных белков включа­ются сигнальные пути. Один из них связан с активацией фосфолипазы Су, образованием инозитолтрифосфата и диацилглицерола, акти­вацией протеинкиназы С и мобилизацией внут­риклеточного Са²\ транскрипцией гена ИЛ-2. Данный цитокин является ключевым ростовым фактором для лимфоцитов при иммунном отве­те. Второй сигнальный путь связан с обменом арахидоновой кислоты и приводит к транскрип­ции генов структурных белков, необходимых для осуществления митозов клеток.

Клональная экспансия лимфоцитов представ­ляет собой их бурную пролиферацию, которая протекает в периферических органах иммунной системы. Пролиферирующие В-лимфоциты об­разуют вторичные фолликулы в лимфатических узлах (центробластная стадия), при этом раз­множение клеток регулируется рядом цитоки-нов: ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13, ИЛ-14, ИФН-у, ФНО и др. В последующем цен-тробласты начинают превращаться в центроци-ты, которые мигрируют на периферию фолли­кулов (центроцитарная стадия). В этот момент клетки вступают в период соматических гипер­мутаций, который является своеобразным спо­собом селекции нужной специфичности BCR. Происходит позитивный отбор клеток с высоко­специфичным BCR и негативный отбор В-лим-фоцитов с низкоспецифичным рецептором. В процессе созревания В-клетки претерпевают

156