(Ssp2). В исследовании на мышах показано, что перенесенные к ним цитотоксические т-клетки против ssp2 оказывают про- тективное действие.

Пептиды из специфического антигена печеночной стадии-1 (LSA-1) являются мишенью для цитотоксических лимфоцитов и могут быть выделены у HLA-B53+ — лиц из эндемичных по ма­лярии очагов, резистентных к тяжелой малярии.

Кандидат для вакцины против кровяной стадии плазмодия — поверхностный протеин мерозоита-1 (MSP1). Входящий в него полипептид 19 кД ингибирует in vitro инвазию мерозоитов в эрит­роциты мыши и человека.

Исследуются также белки из половых стадий плазмодиев. Это антигены 48/45 кД и 25 кД. Предполагается, что антитела к ним могут блокировать трансмиссию возбудителя.

За последние годы проводили испытания вакцин против ма­лярии на ограниченных контингентах людей. Испытания с облу­ченными спорозоитами в 1970-х годах обеспечили добровольцам очень хорошую защиту против малярии. У сформировавших про- тективный иммунитет вырабатывались антитела против спорозо- итов, включая повторный регион циркумспорозоитного (CS) протеина, и антитела против антигенов, экспрессируемых пече­ночной стадией паразита. В ответ на введение рекомбинантного CS-протеин а наблюдались Т-клеточная пролиферация, цитоток­сичность и продукция цитокинов.

В исследованиях на животных CS-синтетические пептидные и рекомбинантные вакцины обусловливали иммунный ответ при введении их с мощными адъювантами. Ранние исследова­ния с основанными на CS синтетическими пептидными и ре­комбинантными вакцинами показали, что хотя протективный иммунитет развивался у большинства подопытных животных, он был невысоким. Считают, что при наличии мощных адъю­вантов, безопасных для человека, удастся достигнуть большей иммуногенности вакцин.

В 1990-е годы проводились исследования с вакцинами против малярии с использованием различных адъювантов. Однако до­биться высокого и длительного протективного иммунитета в большинстве случаев не удалось. В начале 1997 г. исследователи из Walter Reed Army Institute of Research сообщили, что новая ком­бинированная вакцина, основанная на рекомбинантном CS- протеине и HBsAg, обеспечивает достаточно высокий уровень иммунитета. До полевых испытаний этой вакцины потребуется еще много работы.

Другим многообещающим подходом является идентификация специфических регионов CS-протеина, которые стимулируют иммунный ответ, и встраивание этих регионов в синтетическую структуру, называемую множественным антигенным пептидом (МАР). Несколько исследовательских групп в настоящее время изучают различные МАР на предмет создания вакцин. МАР, ос­нованные на структурах CS-протеина, вызывают выработку вы­соких титров антител у животных и дают бустерный эффект в случаях уже существующего специфического иммунитета. Пер­вая фаза клинических испытаний основанной на CS МАР-вак- цины против P. falciparum проводится в университетах Нью-Йор- ка и Мериленда (США).

Генетические факторы могут ограничивать иммунный ответ на вакцину Это важно в практическом отношении, так как если потенциально способные ответить выработкой антител лица не будут в достаточной степени представлены в испытаниях, то вак­цина-кандидат может быть ошибочно отвергнута как неиммуно- генная. В современных испытаниях вакцин проводится предва­рительный скрининг добровольцев на гены, обусловливающие нормальный иммунитет.

В последние годы внимание исследователей направлено на неповторяющисся домены CS-пол и пептида. Генетически кон­сервативный регион в этих доменах вовлечен в процесс прикреп­ления паразита к клеткам печени. Генно-инженерный CS-поли- пептид с удаленным повторяющимся регионом был инкорпори­рован в липосомы и в настоящий момент проходит клиническую оценку в качестве вакцины-кандидата.

Хотя усилия по созданию вакцин в прошлом были сфокусиро­ваны на аспектах гуморального иммунитета, в настоящее время возрастает число исследований роли Т-клеточного иммунитета. В дополнение к выработке антител и формированию иммунной памяти Т-клетки обусловливают цитотоксический иммунитет и индуцируют выработку цитокинов, таких, как гамма-интерферон.

CS-сенсибилизированные клоны Т-клеток были выделены из клеток лиц, вакцинированных аттенуированными паразитами.

Эти Т-клетки могут быть полезными в дальнейших исследовани­ях по развитию иммунного ответа. Эпитопы С S-полипептида, опознаваемые Т-хелперами так же, как и цитотоксически ми Т- лимфоцитами (CTL), были идентифицированы и встроены в ре­комбинантные вакцины-кандидаты против P. falciparum. Для идентификации новых компонентов вакцин-кандидатов иссле­дователи начали использовать реверсивную иммуногенетику. Идентифицирован пептидный компонент белка печеночной ста- дии P. falciparum, который эффективно распознается цитотокси- ческими Т-клетками людей, резистентных к малярии.

Несколько вакцин-кандидатов против кровяной стадии P. fal­ciparum проходят предклинические испытания. В исследованиях на обезьянах Aotus вакцины-кандидаты, основанные на С-терми- нальных фрагментах (массой 42 кДа и 19 кДа) большого, мерозо- итного поверхностного протеина (MSP-I), вызывали выработку иммунитета. В Baylor College of Medicine (США) проводится пер­вая фаза клинических исследований вакцины-кандидата, осно­ванного на фрагменте MSP-1 массой 19 кДа.

Почти 10 лет назад в Колумбии были проведены исследования вакцины против кровяной стадии Plasmodium falciparum. Удалось отложить или подавить начало болезни. Вакцина была эффек­тивна в 40% случаев. Подобные результаты получены в несколь­ких африканских исследованиях, но работа проводилась в райо­нах с невысокой заболеваемостью малярией.

Были идентифицированы антигены половых стадий возбуди­телей малярии, способные вызывать иммунитет против транс- миссионно-блокирующей активности. На основе одного из них (масса 25кДа) создана дрожжевая рекомбинантная вакцина, на которую у животных вырабатывался иммунитет. В настоящее время такая вакцина против P. falciparum, адсорбированная на гидроокиси алюминия, проходит первую фазу клинических ис­пытаний.

В настоящее время проводится активный поиск современных мощных и безопасных адъювантов и векторов, включая вирусные векторы.

Наиболее перспективным подходом к созданию вакцин про­тив малярии может оказаться создание вакцин на основании ДНК. Эти вакцины вызывают и гуморальный, и клеточный ответ. Однако в этой области не накоплен достаточный опыт. В Иссле­довательском институте ВМФ США проводится первая фаза ис­пытаний ДНК-вакцины, основанной на CS.