4. Биотрансформация

Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюга­цию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превра­щений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъ­югации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исход­ных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны.

Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансфор­мации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450).

Эти ферменты действуют на липофильные неполярные веще­ства, превращая их в гидрофильные полярные соединения, кото­рые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств.

Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколь­ко выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устой­чивы к действию многих фармакологических веществ.

У новорожденных система микросомальных ферментов несовер­шенна, поэтому ряд лекарственных веществ (например, хлорамфеникол) в первые недели жизни назначать не рекомендуют в связи с их выраженным токсическим действием.

Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте, поэтому многие лекарственные препараты ли­цам старше 60 лет назначают в меньших дозах по сравнению с ли­цами среднего возраста.

При заболеваниях печени активность микросомальных фермен­тов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарствен­ных средств, усиливается и удлиняется их действие.

 Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез мик­росомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных фермен­тов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назна­чении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться.

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, левомицетин и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов.